164470. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-(benzaxazol-2-IL)-fenilecetsav- származékok előállítására
164470 33 34 C. lépés: 4->(Benzoxazol-2-il)ict-metil-fenil-malonsav-dietilészter 0,24 g (0,01 mól) nátriumhidrid 20 ml vízmentes N,N-dimetilformamiddal készített diszperziójához nitrogénatmoszférában 3,53 g (0,01 mól) 4-(benzoxazol-2-il)-fenil-malonsav-dietilészter 10 ml vízmentes N,N-dimetirformamiddal készített oldatát csepegtetjük olyan ütemben, hogy a reakcióelegy ne melegedjen 40 C°-nál magasabb hőmérsékletre. A gázfejlődés megszűnése után a reakcióelegyet még 15 percig keverjük, majd az elegyhez 1,7 g (0,012 mól) metiljodid 3 ml vízmentes N,N-dimetilformamiddal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 50 C°-ra melegítjük, és addig tartjuk ezen a hőmérsékleten, amíg az elegy nedves indikátorpapírral vizsgálva semleges reakciót nem ad (ehhez általában 3—6 órás reakcióidőre van szükség). A reakcióelegyet lehűtjük, és az oldószer főtömegét vákuumban lepároljuk. A maradékot 50 ml vízzel hígítjuk, és az elegyet 3X15 ml éterrel extraháljuk. Az éteres oldatokat egyesítjük, telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, és az étert lepároljuk. 4-i(Benzoxazol-2-il)Ha-metil-fenil-malonsav-dietilésztert kapunk. D. lépés: 4-(Benzoxazol-2-il)Ha-metil-fenileoetsav 1,4 g (0,022 mól) káliumhidroxid 25 ml vízzel készített oldatához keverés közben, részletekben 3,67 g (0,01 mól) 4-(benzoxazol-2-il)^a-metil-fenil-malonsav-dietilésztert adunk. Az elszappanosítási reakció teljessé válásáig (azaz átlátszó oldat képződéséig) a reakcióelegyet 60 C°-on tartjuk, majd az elegyet 90 C°-ra melegítjük, és az etanolt lényegében teljes mennyiségében ledesztilláljuk. Ezután az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, 2,7 ml (0,0310 mól) tömény sósavoldatot adunk hozzá, és az elegyet a dekarboxilezés teljessé válásáig 100 C°-on tartjuk. A reakcióelegyet lehűtjük, 50 ml vízzel hígítjuk és 5 X 25 ml éterrel extraháljuk. Az éteres oldatokat egyesítjük, vízzel és telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk és szárazra pároljuk. 4H(Benzoxazol-2-il)-ia-metil-fenil-ecetsavat kapunk. Ha a B. lépésben ismertetett eljárással 4--<benzoxazol-2-il)-2-(vagy 3)-fluor-fenil-malonsav-dietilésztert állítunk elő, és ezt a vegyületet használjuk kiindulási anyagként a D. lépésben, 4--(benzoxazol-2-il)-2j (vagy 3)-fluor-fenil-ecetsavat kapunk. Ha a B. lépésben 2j(p-bróm-j fenil)-benzoxazol helyett 2j(p-bróm-o-fluor-fenil)-benzoxazolból indulunk ki, 3-fluor-4-(benzoxazol-2-il)-fenil-malonsav-dietilésztert kapunk. A termékből a C. lépésben leírt módon 3-fluor-4^(benzoxazol-2--il)-tt-metil-fenil-malonsav-dietilésztert állítunk elő, majd a kapott vegyületet a D. lépésben ismertetett eljárással 2-[3-fluor-4-(benzoxazol-2--il)-fenil]-propionsavvá alakítjuk. 18. példa: 2-[4-i(Benzoxazol^2-il)-feml]-propÍQnsav A. lépés: 4-(Benzoxazol-2-il)-fenil-iacetoecetsav-etilészter Keverővel, nitrogénbevezető csővel és adagoló tölcsérrel felszerelt, száraz nitrogéngázzal átöblített háromnyakú lombikba 0,24 g (0,01 mól) nátriumhidrid 25 ml vízmentes N,N-dimetilformamiddal készített diszperzióját töltjük. A szuszpenzióhoz keverés közben, 40 C°-nál alacsonyabb hőmérsékleten 1,3 g (0,01 mól) fris-0 sen desztillált acetoecetsav-etilésztert adagolunk. A reakcióelegyet a nátriumhidrid ^eltűnése és a gázfejlődés megszűnése után még 15 percig keverjük, majd az elegyhez nitrogénatmoszférában, gyors ütemben 3,01 g (0,011 mól) 2j(p-25 -bróm-fenil) J benzoxazol 10 ml vízmentes N,N-dimetilforrnamiddal készített oldatát csepegtetjük. A beadagolás után a reakcióelegyet 90— 100 C°-ra melegítjük, és addig tartjuk ezen a hőmérsékleten, amíg az elegy nedves indikátor-30 papírral semleges reakciót nem ad. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és az N,N-dimetilformamidot vákuumban lepároljuk. A mradékhoz 50 :ml vizet adunk, és az elegyet 3X15 ml éterrel extraháljuk. Az éteres oldato-35 kat egyesítjük, telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, és az étert lepároljuk. 4j (Benzoxazol-2-il)~ -fenil-aeetoecetsav-etilésztert kapunk. B. lépés: 4-(Benzoxazol^2-il)-tor-metil-fenil^acetoeoetsav-etilészter 0,24 g (0,01 mól) nátriumhidrid 20 ml víz-45 mentes N,N-dimetilformamiddal készített szuszpenziójához nitrogénatmoszférában 3,23 g (0,01 mól) 4-<(benzoxazolH2-il)-fenil-acetoecetsav-etilészter 10 ml vízmentes N,N-dimetilformamiddal készített oldatát adjuk olyan ütemben, hogy a 50 reakcióelegy hőmérséklete 40 C° alatt maradjon. A reakcióelegyet a gázfejlődés megszűnése után még 15 percig keverjük, majd az elegyhez nitrogénatmoszférában 1,7 g (0,012 mól) metiljodid 3 ml vízmentes NjN-dimetUformamiddal 55 készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet addig keverjük 40 C°-on, amíg az elegy nedves indikátorpapírral semleges reakciót nem ad. Ezután az elegyet lehűtjük, és az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot 50 ml vízzel hígítjuk, 60 és az elegyet 3X15 ml éterrel extraháljuk. Az éteres oldatokat egyesítjük, telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. 4-j(Benzoxazol-2-il)-)a-metil-fenil-acetoeoetsav-etil-65 észtert kapunk. 17
