164470. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-(benzaxazol-2-IL)-fenilecetsav- származékok előállítására
164470 4^benzoxazol-2-ü)-2,5-diiluor-fenilecetsav, 4-(benzoxazol-2nil)-2-klór-^fenil ecetsav, 4-(benzoxazol-2-il)-5-klór-2-fluor-fenileoetsav, 2^[4-(benzoxazol-2-il)^34dór-fenil]-propionsav, 2-[4-fbenzoxazol-2-il)H2-fluorHfenil]-propionsav, 2-{4-(benzoxazol-2-il)^2,3-difluor-fenil]-propionsav, 2-[4-<benzoxazol-2-il)-2,5-difluor-fenil]-propionsav. Megjegyezzük, hogy a találmány oltalmi köre a szabad savalkon kívül a megfelelő észterek, amidok és gyógyászatilag alkalmazható addíciós sók előállítására is kiterjed. A „gyógyászatilag alkalmazható addíciós sók" megjelölésen a vegyületek gyógyászatilag alkalmazható bázisokkal képezett sóit értjük. A sók pl. alkálifémekkel, így nátriummal, káliummal vagy lítiummal, alkáliföldfémekkel, így magnéziummal vagy kalciummal, ammóniával, szerves aminokkal, így etilaminnal, trietilaminnal, etanolaminnal, dietanolaminnal, dietilaminoetanollal, etiléndiaminnal, benzilaminnal, prokainnal, pirrolidinnel, piperidinnel, morfolinnal, 1-etil-piperidinnel, 2-piperidino-etanollal és hasonló vegyületekkel képezett sók lehetnek. Megjegyezzük, hogy az Ra , R2 és R 3 helyén hidrogénatomot és R helyén hidroxil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület ismert, így a találmány oltalmi köre e vegyület előállítására nem terjed ki. Hangsúlyozzuk, azonban, hogy az ismert 4-(benzoxazol-2-il)-fenilecetsav gyulladásgátló hatását elsőként ismertük fel. A benzoxazolok o^aminofenolból kiinduló előállítását ismertető szabadalmi leírások közül a találmány tárgyához legközelebb a 2 737 516 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás áll, amely fehérítőszerek előállításával foglalkozik, és közelálló homológként a p-2--benzazolil-benzoesav előállítását ismerteti. A 3 452 036 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás biológiailag aktív 2-szubsztituált-benzoxazol o-nitrofenolból vagy helyettesített származékából kiinduló előállítását adja meg. A kiindulási anyagot aldehiddel vagy karbonsavval reagáltatják és a komponenseket gőzfázisban hidrögéngázzal együtt katalizátoron vezetik át. A 3 095 422 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás a 941 )990 sz. angol szabadalmi leírásnak felel meg, és fenil-benzoxazol-származékok előállítását ismerteti. A 3 162 642 és a 3 164 -603 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírások fenil-benzoxazol-származékok előállítását adják meg. A 2179 239 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás fényképészeti emulziós réteg előállítását írja le, amelyben színelőhívó komponensként benzotiazol-csoport van. A 3 049 509 sz. Amerikai Egyesült ÁllamokJ beli szabadalmi leírás arilénazol előállítását ismerteti, amelynek során benzimidazol vagy benzoxazol képződik. Az 1 277 724 sz. angol szabadalmi leírás optikai fehérítőszer közbenső termékeként a szubsztituálatlan (I) általános képletű vegyületet írja le, amely azonban nem rendelkezik gyulladásgátló hatással. A találmány szerinti eljárással előállítható 5 benzoxazol-származékok erős gyulladásgátló lázcsillapító és fájdalomcsökkentő hatást fejtenek ki. E vegyületek a gyulladásgátló anyagokkal kezelhető arthritises és dermatológiai rendellenességek és egyéb kóros állapotok gyógyítására 10 alkalmazhatók. Általánosságban azt mondhatjuk, hogy e vegyületeket a gyógyászatban minden olyan területen felhasználhatjuk, ahol gyulladás, láz és/vagy fájdalom lép fel. A benzoxazol-származékokat tehát többek között a reu-15 matoid arthritis, osteoarthritis, köszvény, fertőzéses arthritis, reumás láz és látószervi gyulladások kezelésére alkalmazhatjuk. Amint már a korábbiakban közöltük, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek a gyulladásgátló 20 hatáson kívül jelentős láz- és fájdalomcsillapító aktivitással is rendelkeznek. Gyógyászati felhasználás céljára a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket az is„r mert nem-toxikus gyógyászatilag alkalmazható hordozóanyagok, adalékanyagok és segédanyagok felhasználásával orálisan, helyileg, parenterálisan, inhalációs permet formájában vagy rektálisan beadható készítményekké, előnyösen 30 dózisegységekké alakíthatjuk. A „parenterális" megjelölésen szubkután, intravénás, intramuszkuláris vagy intraszternális injekció, illetve infúzió formájában beadható készítményeket értünk. A benzoxazol-származékok melegvérű ál-35 Latokon végzett kísérletekben (pl. egér-, patkány-, ló-, kutya- és macska-kísérletekben), valamint emberen végzett kísérletekben egyaránt hatásosnak bizonyultak. Az orálisan beadható készítmények pl. tablet-40 ták, pilulák, rágótabletták, vizes vagy olajos szuszpenziók, diszpergálható porok vagy granulák, emulziók, kemény vagy lágy kapszulás készítmények, szirupok vagy elixirek lehetnek. Az orálisan beadható készítményeket önmagá-45 ban ismert, a gyógyszergyártásban szokásos műveletekkel állítjuk elő. E készítmények a hatóanyagon kívül édesítőanyagokat, ízesítőanyagokat, színezékeket és/vagy konzerválószereket is tartalmazhatnak. A tablettás készítmé-50 nyék előállítása során a hatóanyaghoz nem-toxikus, gyógyászatilag alkalmazható adalékanyagokat, pl. közömbös hígítószereket, így kalciumkarbonátot, nátriumkarbonátot, laiktózt, kalciumfoszfátot vagy nátriumfoszfátot, granulálási 55 segédanyagokat és szétesést elősegítő anyagokat, így kukoricakeményítőt vagy alginsavat, kötőanyagokat, így keményítőt, zselatint vagy akáciagumit, továbbá kenőanyagokat, így magnéziumsztearátot, sztearinsavat vagy talkumot is 60 adhatunk. A tablettákat kívánt esetben önmagában ismert módon bevonattal láthatjuk el. A bevonatok pl. késleltethetik a tabletta szétesését és ,a~ hatóanyag felszívódását a gyomor-és bélrendszerben, és így a készítménynek 65 nyújtott hatást biztosítanak. Nyújtott hatást 2
