164452. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-alfa-amino-alfa-fenil-acetilamino-penam-3-karbonsav előállítására
9 164452 10 lamint a dimetilformamid túlnyomó részének az eltávolítása céljából. Az elkülönített szerves oldószeres fázist azután szilikagéllel szárítjuk, majd 24 ml diklórecetsavat adunk hozzá és az elegyet szobahőmérsékleten 15 percig reagálni hagyjuk. A reakcióelegyet ezután jéggel hűtjük és keverés közben hozzáadjuk 7 g ^-naftalinszulfonsav-nátriumsó 300 ml vízzel készített oldatát, majd 200 ml etilacetátot adunk hozzá és az elegyet 2 óra hosszat állni hagyjuk. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet éjjelen át hűtőszekrényben tartjuk, majd a levált terméket szűréssel elkülönítjük, jeges vízzel és ezt követően etilacetáttal mossuk és megszárítjuk. Ily módon 11 g a-amino-benzilpenicillin-i/?-naftalinszulfonsav-sót (az elméleti hozam 75,2%-a) kapunk. E termék mikrobiológiai módszerrel mért aktivitása 610 mcg/mg. , A termék infravörös színképe (nujolban) az 1600—1800 cm"1 tartományban 1665, 1700 és 1780 cm_1 -nél mutat jellemző abszorpció-savókat. A fenti módon kapott /?-naftalinszulfonsav-só 10 g-jához 50 ml vizet és 2,51 ml (18 millimól) trimetilamint adunk, majd az elegyet szobahőmérsékleten egy óra hosszat keverjük, azután jéggel hűtjük és pH-értékét n sósav-oldat hozzáadása útján 4,5-re állítjuk. Az elegyet továbbra is jéggel hűtjük és állni hagyjuk, majd a levált terméket szűréssel elkülönítjük, jeges vízzel mossuk és megszárítjuk. Ily módon az a-amino-benzilpenicillin 3 mól vízzel képezett hidrátját kapjuk 4,42 g mennyiségben (az elméleti hozam 61,0%-a). Ez a termék 195—215 C° hőmérsékleten bomlás közben olvad; [a]23 ' 8 o = = +216° i(c = .l, n sósav-oldatban). Az infravörös színkép (nujolban) az 1600— 1800 cm"1 tartományban 1605, 1622, 1690 és 1780 cm-1 -nél mutat jellemző abszorpció^sávokat. A termék mikrobiológiai módszerrel meghatározott aktivitása 970 mcg/mg. 5. példa: 45,2 g (0,1 mól) benzil-penidllin-fenacilésztert 150 ml vízmentes benzolban oldunk és az oldathoz 0 C° hőmérsékleten, keverés közben 32,4 ml (0,4 mól) vízmentes piridint adunk. Ehhez az oldathoz azután 30 perc alatt hozzáosepegtetjük 21,9 g (0,105 mól) foszforpentaklorid 150 ml vízmentes benzollal készített oldatát, majd a reakcióelegyet 0 C° hőmérsékleten 1 óra hosszat állni hagyjuk. Ezután a levált piridin-hidrokloridot szűréssel eltávolítjuk, a szűrletet telített vizes nátriumklorid-oldattal, majd telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, végül ismét telített vizes nátriumklorid-oldattal gyors egymásutánban mossuk, szilikagéllel szárítjuk, ezután 34,2 g ,(0,1 mól) N-i(o-nitrofenilszulfenil)-fenilglicin-káliumsót adunk hozzá és a reakcióelegyet 55—60 C° hőmérsékleten 5,5 óra hosszat állni hagyjuk. Az így kapott reakcióelegyet először 0,5 n sósav-Oldattal, majd n nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, végül telített nátriumklorid-oldattal mossuk, azután szilikagéllel szárítjuk és 5 csökkentett nyomáson betöményítjük. A kapott koncentrátumot egy benzollal nedvesített szilikagéllel (500 mg) töltött oszlopra öntjük és az oszlopot vízmentes benzol és etilaoetát 3 : 1 arányú elegyével eluáljuk. A NnfN'-^o-nitrofenil-10 szulfenü)-fenilglicil]-benzilpenicillin-fenacilésztert tartalmazó frakciókat liofilizáljuk. 30,1 g hozammal (az elméleti hozam 40,8%-a) kapjuk ezt az észtert, amelynek elemzési adatai a C38H34O8N4S2 képlet alapján: 15 számított C: 61,78%, H: 4,64%, N: 7,58%; talált C: 61,40%, H: 4,66%, N: 7,10%. Az infravörös színkép az 1600—1800 cm-1 tartományban 1690, 1705, 1760 és 1690 cm^-nél mutat jellemző abszorpciÓHsávokat. Az így kapott N-{N'-(o-nitrofenilszulfenil)-fenilglicilj-benzilpenicillin-fenacetilésztert azután a 3. és 4. példában leírt eljárás szerint dolgozzuk fel tovább, az ott megadottal egyenértékű reagens-mennyiségek felhasználásával. Lényegileg a 4. példában megadottal egyező mennyiségben és minőségben kapjuk az cc-ami„„ no-benzilpenicillint. 6. példa: 35 Az 5. példában leírt eljárás szerint dolgozunk, azzal az eltéréssel, hogy az ott említett N^(o-nitrofenil-szulfenil)-fenilglicin-káliumsó helyett 32,3 g (0,1 mól) N-karbobenzoxi-fenilglicin-káliumsót alkalmazunk, az eluálást pedig 40 vízmentes benzol és etilacetát 10 : 1 arányú elegyével végezzük. Így 42,5 g mennyiségben (az elméleti hozam 59,0%-a) kapjuk a N-(N'-karbobenzoxi-fenilglicil)-benzilpenicillin-fenacilésztert; elemzési adatai a C40H37O8N3S képlet alap-45 Ján számított C: 66,751%, H: 5,18%, N: 5,84%; talált C: 66,70%, H: 5,04%, N: 5,86%. 50 Az így kapott N-i(N'-karbobenzoxi-fenilglicil)-benzilpenicillin-fenacilésztert ezután akár az 1. és 2. példában, akár a 3. és 4. példában leírt módon dolgozhatjuk fel tovább; így az 'említett példákban megadott minőségű ta-amino^benzil-55 penicillint kapunk, lényegileg az említett példákban megadott hozammal. Szabadalmi igénypontok: 60 1. Eljárás az Í(I) képletű 6-ia-amino-a-fenil•^acetilamino-penam-3-karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű 6-diacil^amino-penam-3-karbonsav-ész-65 ter — e képletben 5
