164442. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új benzil-pirimidin-származékok előállítására
164442 3 4 W. Bonthrone és J. W. Gornforth módszerével: J. Chem. Soc. (c), 1202 (1969). Az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sókat képeznek és találmányunk e sók előállítására is kiterjed. A sóképzéshez pl. gyógyászati szempontból elviselhető szerves és szervetlen savakat, pl. ecetsavat, iborostyánkősavat, hangyasavat, metánszulfonsavat, p-toluolszulf onsavat, sósavat, salétromsavat, foszforsavat, kénsavat, tejsavat, stb. alkalmazhatunk. Az (I) általános képletű vegyületek egy vagy több szulfonamiddal kombinálva antibakteriális szerként alkalmazhatók. E célra pl. az alábbi szulfonamidok használhatók fel: N^3,4-dimetil-5-izoxazolil)-szulfonilamid; 5-metil-3-szulfanilaimdo-izoxazol; N1 -(2,5-dimetoxi-4-pirimidinil)-szulfanilaimid; IN^-etoxiaoetil-N^S-metil-S-izoxazoril^szulfanil-amid; N1 -(4,5-dimetil-34zoxazolil)-szulfanilamid; N'-ÍSje-dimetoxi^-pirimidinilJ-szulfanilamid stb. Az (I) általános képletű vegyületeket egy vagy több fent említett szulfonamidhoz adva, a szulfonamid antibakteriális hatásának számottevő potencírozása figyelhető meg. Az (I) általános képletű vegyületek tehát szulfonamid-potencírozószerként alkalmazhatók. Az (I) általános képletű vegyületek és szulfonamidok kombinációit a komponensek egyszerű összekeverésével készíthetjük el; a kombinációkat — mint azt a továbbiakban részletesen ismertetjük —• pl. orális adagolásra alkalmas formákban készíthetjük ki. Az (I) általános képletű vegyületek meglepő módon antibiotikumok (pl. oxitetraciklin, penicillin stb.) antibakteriális hatását is potencírozzák. Az (I) általános képletű vegyületek tehát antibiotikum-potencírozószerként is alkalmazhatók. E kombinációkat az (I) általános képletű vegyület és az antibiotikum egyszerű összekeverésével állíthatjuk elő; az orális adagolásra alkalmas formában való kikészítést az alábbiakban részletesen ismertetjük. Az (I) általános képletű vegyület és a szulfonamid súlyaránya tág határokon belül változhat. A kombináció pl. 1 súlyrész (I) általános képletű vegyületre vagy sójára számítva kb. 1—50 súlyrész, előnyösen kb. 1—20 súlyrész szulfonamidot (illetve szulfonamid-sót) tartalmazhat. Az (I) általános képletű vegyület és az antibiotikum súlyaránya ugyancsak tág határokon belül változhat. A kombináció 1 súlyrész (I) általános képletű vegyületre vagy sójára számítva kb. 1—50 súlyrész, előnyösen kb. 1—20 súlyrész antibiotikumot vagy sóját tartalmazhatja. Az (I) általános képletű vegyületeket a gyógyászatban felhasználható szokásos formákban — pl. orális vagy parenterális adagolás céljaira — készíthetjük ki. A készítmények előállításához a szokásos gyógyászati hordozóanyagokat alkalmazhatjuk (pl. szerves vagy szervetlen iners hordozóanyagokat, mint pl. vizet, zselatint, laktózt, keményítőt, magnéziumsztearátot, talkumot; növényi olajokat, gumi-5 arabikumot, polialkilénglikolokat stb.). A gyógyászati készítményeket szilárd (pl. tabletta, drazsé, kúp, kapszula) vagy folyékony (pl. oldat, szuszpenzió vagy emulzió) alakban készíthetjük ki. A készítmények továbbá segédanya-10 gokat (pl. konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítővagy emulgeálószereket, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat vagy puffereket) is tartalmazhatnak. A készítmények ezenkívül további gyógyászatilag hatásos vegyületeket is 15 tartalmazhatnak. A készítmények pl. mintegy 500 mg szulfonamidot vagy sóját és kb. 10—100 mg (I) általános képletű vegyületet vagy sóját tartalmazhatnak. Eljárhatunk oly módon is, hogy a készítménybe kb. 250—750 mg szulfon-20 amidot vagy sóját és kb. 5—150 mg (I) általános képletű vegyületet vagy sóját mérünk be. Az (I) általános képletű vegyületet és antibiotikumot tartalmazó készítményekben az antibiotikum (vagy sója)-tartalom kb. 250 mg és az (I) általános képletű vegyület (Vagy sója)-tartalom kb. 5—150 mg lehet. E készítmények pl. mintegy .250—750 mg antibiotikumot vagy sóját és mintegy 5—150 mg fi) általános kéoletű vegyületet vagy sóját tartalmazhatlak. A fenti dózisok melegvérűek részére történő beadásának gyakorisága természetesen az adott dózistól és a felhasználás összes egyéb körülményeitől függ. A szulfonamidokat — mint már említettük — 35 gyógyászati szempontból alkalmas bázisokkal képezett sóik (pl. alkálifémhidroxidokkal, mint pl. nátriumhidroxiddal, káliumhidroxiddal stb.) képezett sók alakjában is alkalmazhatjuk. 40 Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. A példákban szereplő mennyiségek súlyrészekben értendők. 45 1. példa: 3^metoxi-4,5-metiléndioxi^a-metoximetil-fahéjsavnitril előállítása 50 3,8 g nátriumot visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralás közben 120 ml metanolban oldunk. 56 g metoxipropionitrilt és 60 g 3-metoxi-4,5-metiléndioxi-benzaldehidet adunk hozzá és a reakcióelegyet metanolban 5 órán át 55 visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Lehűlés után a 3-metoxi-4,5-metiléndioxi-icc-metoximetü-fahéjsavnitril 115 C°-on olvadó tűk alakjában kikristályosodik. Kitermelés: 68 g (83%). Metanolos átkristályosítás után 60 115,5—116,5 C°-on olvadó terméket kapunk. 2. példa: 2,4-diamino-5-(3-metoxi-4,5-metiléndioxi-65 -benzil)-pirimidin előállítása 2
