164442. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új benzil-pirimidin-származékok előállítására
164442 5 6 3-etoxi-4,5-metiléndioxÍHa-metoximetil-fahéjsavnitril előállítása 2,16 g nátrium és 100 ml metanol oldatához 32 g '/?-metoxi-propionitrilt és 36,5 g 3-etoxi-4,5-;metiléndioxi-benzaldehidet adunk. A reakcióelegyet 6,5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd 300 ml vizet adunk hozzá és a 3-etoxi-4,5-imetiléndioxi-a-metoximetil-fahéjsavnitrilt metilénkloriddal extraháljuk. Az oldószer eltávolítása és a termék vákuumdesztillációja után kapott 3-etoxi-4,5--metiléndioxiJa^metoxrmetil-fahéjsavnitril forráspontja 175 C°/0,3 Hgmm. Op.: 64—65 C°. 4. példa: 3-etoxi-4,5-metiléndioxi^a-ciano-dihidro-fahéjsavaldehid-dimeitilacetál előállítása 6,6 g nátrium és 96 ml metanol oldatához 37,5 g 3-etoxi-4,5-metiléndioxi-a-metoximetil-fahéjsavnitrilt adunk. A reakcióelegyet 24 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd 400 ml vízbe öntjük és metilénkloriddal extraháljuk. Az oldószer ledesztillálása 12,8 g nátriumot keverés és visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralás közben 185 ml metanolban oldunk. 68 g 3-metoxi-4,5--metiTéndioxi-a-metoximetil-fahéjsavnitrilt adunk hozzá és a reakcióelegyet 48 órán át 5 visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reaktánsok fokozatosan feloldódnak és az oldat sötét színt vesz fel. A reakcióelegyet 500 ml vízhez adjuk, 20 ml ecetsavval semlegesítjük, majd benzollal háromszor extraháljuk 10 (600, 50 és 50 ml benzollal). A benzolos réteget .nátriumszulfát felett szárítjuk és aktívszénen szűrjük. Az oldószert vákuumban lehajtjuk és a maradékot ledesztilláljuk. Fp.: 184—198 C0 / /1,5 Hgmm. Viszkózus színtelen olajat kapunk, 15 n2 2 D = 1,5320. 41 g fenti terméket 290 ml 1 mólos metanolos guanidin-oldattal 1,5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. A metanolt olajfürdőben eltávolítjuk és a maradékot addig 20 tartjuk ezen a hőmérsékleten, míg kristályos massza képződik. {Kb. 10—15 perc szükséges.) A reakcióterméket vízben szuszpendáljuk és szűrjük. 37 g (92%) nyers terméket kapunk, mely 215 C°~on olvad (nem ad éles olvadáspontot). A nyers terméket tisztítás céljából 120 ml ecetsavban szuszpendáljuk és a szuszpenziót melegítjük. Lehűlés után az acetát fehér tűk alakjában kikristályosodik, a terméket szűrjük és 250 ml forró vízben oldjuk. Az oldatot aktívszénnel derítjük és a 2,4-diamino-5^(3-metoxi-4,5-metiléndioxi-benzil)-pirim.idmt fölös mennyiségű ammóniával kicsapjuk. A kapott termék 236—237 C°-on olvad. Kitermelés: 28,5 g, 70%. 3. példa: 25 30 35 40 45 50 55 60 65 után kapott 3-etoxi-4,5-metiléndioxi-(a-ciano-dihidro-fahéjsavaldehid-dimetilacetált vákuumban ledesztilláljuk. A termék forráspontja 191 C0 / /0,4 Hgmm; n23 D = 1,5340. 5. példa: 2,4-diamino-5-3-etoxi-4,5-metiléndioxi-benzil)-pirimidin előállítása 30,5 g 3-etoxi-4,5-metiléndioxHGr-ciano-dihidro-fahéjsavaldehid-dimetilacetált 300 ml frissen előállított 0,2 mólos metanolos guanidino-oldathoz adunk. Az oldószert olajfürdőn 120—124 C°-on fokozatosan ledesztilláljuk. A maradékot 10 percen át 140—160 C°-on melegítjük, rnikoris teljesen kristályos masszává alakul. A maszszát tisztítás céljából 100 ml forró ecetsavban oldjuk és a terméket lehűtve acetát alakjában kristályosítjuk. Az acetátot szűrjük, 400 ml forró vízben oldjuk és az oldatot ammóniával meglúgosítjuk. Fehér kristályok alakjában 2,4-diamino-5-(3-etoxi-4,5-metiléndioxibenzil)-pirimi_ din bázis válik ki. Op.: 202,5—203,5 C°. A kiindulási anyagként felhasznált 3-etoxi-4,5-metiléndioxi-'benzaldehidet a 3-etoxi-4,5-dihidroxi-benzaldehid metilénezésével állíthatjuk elő; a reakciót W. Bonthrone és J. W. Cornforth módszerével J. Chem. Soc. (C) 1202 (1969) végezhetjük el. A fehér kristályok olvadáspontja 60—61 C°; fp.: 103—104 C°/0,1 Hgmm. A 3-etoxi-4,5-dihidroxi-benzaldehidet 3-etoxi-4-hidroxi-5-bróm-benzaldehidből állíthatjuk elő. Módszer: P. Mariella és J. M. Bauer: J. Org. Chem. 23, 120 (1959); Bradlex, Robinson és Schwarzenbach: J. Chem. Soc. 811 (1930) módszerével analóg módon. A termék vízből történő kristályosítás után 117—118 C°-on olvadó fehér kristályokat képez. 6. példa: A gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel alábbi összetételű kapszulákat készítünk: Kapszulánként N4 -(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-szulfanilamid 250 mg 2,4-diamino-5-(3-metoxi-4,5--metiléndioxibenzil)-pirimidin 25 mg Laktóz 68 mg Kukoricakeményítő 27 mg Talkum 5 mg Összsúly: 375 mg 7. példa: A gyógyszergyártás önmagában ismert módszereivel alábbi összetételű kapszulákat készítünk: 3
