164432. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített benzhidroxámsavak előállítására

164432 3 4 a találmány szerint oly módon végezzük, hogy egy II általános képletű vegyületet — mely képletben R4 jelentése klór- vagy brómatom vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoport — hidroxilaminnal reagáltatunk. A találmány értelmében célszerűen úgy járunk el, hogy II általános képletű helyettesített benzoesav-szánmazékokat hidroxilaminnal reagáltatunk alkalikus kondenzálószer (pl. trietilamin, nátriumalkoholát, nátriumhidroxid) jelenlétében, célszerűen valamely oldó- vagy hígítószerben, pl. trietilamin és nátriumalkoholát alkalmazása esetén alkoholokban, nátriumhidroxid alkalmazása esetén pedig vízben. A reakciót célszerű az oldószer forráspontján néhány órás keveréssel kivitelezni. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek in vitro és in vivo kísérletekben hatékonyan gátolták az ureáz enzim működését. Közismert, hogy haszonállatok naponta átlagosan testsúlyuk 4%-ának megfelelő súlyú táplálékot fogyasztanak, tehát pl. egy 500 kg-os haszonállat 20 kg-ot. Ennek a tápláléknak minimálisan 10—12%, tehát legalább 2 kg fehérjét kell tartalmaznia. A fehérje (pl. szójaliszt) karbamiddal való helyettesítése óriási gazdasági jelentőségű, mert az utóbbi összehasonlíthatatlanul olcsóbb. Mivel 1 kg karbamid megfelel 3,5 kg 50% fehérjetartalmú szójalisztnek, azaz 1,75 kg fehérjének, ebből adódik, hogy az 500 kg-os haszonállat napi 2 kg fehérje szükséglete megfelel 1,15 kg karbamidnak. Ennyi karbamid etetése önmagában azonban lehetetlen, mert ez az állat szervezetébe jutva, és ott az ureáz enzim által széndioxidra és ammóniára bontva az állat biztos pusztulását okozná. Az ureáz-inhibitorok gazdasági szerepe abban áll, hogy ezt a bomlást gátolják, és így lehetővé teszik, hogy az állat fehérje helyett a sokkal olcsóbb karbamid fogyasztásával nyerje el nitrogén-szükségletét. Mivel a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek többségének 1 g-ja 10—20 g karbamid lebomlását képes'meggátolni, a fentebb megadott 1,15 kg karbamid lebomlásának megakadályozására naponta kb. 60—120 g inhibitor adagolása szükséges. Ha ezt 500 kg testsúlyra átszámítjuk, akkor a szükséges napi dózisnak 120—240 mg/kg inhibitor adagolása adódik. Ugyanakkor a találmányi bejelentésünkben szereplő vegyületek többségének perorális LD50

értéke 2000 mg/kg felett van, tehát általában több mint egy nagyságrenddel nagyobb. Így a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek alkalmazást nyerhetnek haszonállatok táplálása során azon célra, hogy a drága fehérjét olcsóbb karbamiddal helyettesítsük. A találmány szerinti eljárás foganatosítására az alábbi kiviteli példákat adjuk meg: 1. példa: 4-Metoxi-3,5-diklór-benzhidroxámsav előállítása 7,0 g (0,1 mól) hidroxilamin hidroklorid és 150 ml metanol elegyét 15 perc alatt szobahőmérsékleten, keverés közben hozzácsepegtetjük 250 ml nátrium-metilát oldathoz, amelyet 6,9 g (0,3 gatom) nátriumból készítettünk. Fél óra keverés után a kivált nátrium-kloridot kiszűrjük, 3X30 ml metanollal mossuk, majd e szűrlethez 10 perc alatt keverés közben 23,5 g (0,1 mól) 4-metoxi-3,5-diklór-benzoesav metilésztert adagolunk. A reakcióelegyet keverés közben 1 órán át forraljuk, majd a metanol kb. 80%-át vákuumban lepároljuk. A csapadékos elegyet szűrjük, hideg metanollal és éterrel mossuk, szárítjuk. A szilárd csapadékot 250 ml forró vízben feliszapoljuk, majd az elegy pH-ját koncentrált sósavval kongókékre beállítjuk. A kivált csapadékot szűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk és alkoholból kristályosítjuk. Hozam: 15,25 g (64,7%) 4-metoxi-3,5-diklór-benzhidroxámsav; op.: 179—182 C°. 2. példa: 4-Oktiloxi-3,5-dimetiloxi-benzhidroxámsav előállítása 32.4 g (0,1 mól) 4-oktiloxi-3,5-dimetoxi-benzoesav metilészterből kiindulva, az 1. példa szerint eljárva, 21,0 g (64,5%) 4-oktiloxi-3,5-dimetoxi-benzhidroxámsavat nyerünk; op.: 125— 127 C° (etilacetátból való átkristályosítás után). 3. példa: 4-Metoxi-3,5-dibró;m-benzhidroxámsav előállítása 1,05 g <0,015 mól) hidroxilamin hidroklorid, 1,2 g {0,03 mól) nátriumhidroxid és 4 ml víz elegyét 10 percen át keverjük, majd keverés közben 10 perc alatt 3,23 g (0,01 mól) 4-metoxi-3,5-dibróm-benzoesav metilésztert és végül 10 ml metanolt .adagolunk be. A reakcióelegyet ezután 4 órán át 80 C°^on keverjük, majd lehűlés után a reakcióelegyet 30 ml 6%-os sósavba öntjük. A kivált csapadékot szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. A nyers terméket alkoholból átkristályosítva 2,3 g (71,2%) 4-metoxi-3,5-dibróm-benzhidroxámsavat nyerünk; op.: 187— 189 C°. 4. példa: 3-Bróm-4-metoxi-benzhidroxámsav előállítása 24.5 g (0,1 mól) 3-bróm-4Hmetoxi-benzoesav metilészterből kiindulva, az 1. példa szerint eljárva, 16,5 g (67,5%) 3-bróm-4-metoxi-benzhidroxámsavat nyerünk; op.: 157—159 C° (alkoholból való átkristályosítás után). 5. példa: 3-Klór-4-metoxi-5-nitro-benzhidroxámsav előállítása 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2