164402. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-szubsztituált 2-amino-benzofenonhidrazonok előállítására
164402 3 4 szerinti hidrazont adunk be egérnek fejenként 0,1 mg reszerpin (2,ll-dimetoxi-3-(3,4,5-trimetoxibenzoiloxi)-yohimban-l-savas metilészter) beadása után, az gátolja az egér hipotermális reakcióját az imipramin /5-{3-dimetiIammopropil)-10,ll~dihidroJ5iH-dibenz[b,f]azepin/ antidepreszszánshoz hasonló módon. Az I általános képletű vegyületek orálisan, intravénásán és szu'bkután alkalmazhatók, szükség esetén savaddíciós sóik alakjában. Az adagolás az adott vegyület hatékonyságától, az elérni kívánt hatástól és más körülményektől függően melegvérűeknél 1 és 100 mg/testsúlykg között változhat. A beadás történhet izotonikus oldat, szörp, szuszpenzió, kapszula, tabletta vagy por alakjában. A gyógyszerkészítmények a hagyományos adalékokkal ismert módon készülhetnek. Az I általános képletű vegyületekhez úgy juthatunk, hogy II általános képletű 2- és 5--helyzetben szubsztituált benzofenonokat — ebben a képletben X és R a fenti jelentésűek — hidrazinnal reagáltatunk. A II általános képletű benzofenonokkal reagáltatott hidrazin vízmentes hidrazin vagy hidrazinhidrát lehet. Az I általános képletű vegyületekhez különösen jó hozammal juthatunk, ha vízmentes hidrazint és a II általános képletű benzofenonokat vízmentes alkoholban visszafolyatás közben forraljuk. Ebben az esetben a reakció viszonylag rövid idő alatt lezajlik, ha nyomáson, zárt csőben vagy autoklávban végezzük. Ha hidrazinhidrátot használunk, akkor a kívánt termékhez úgy juthatunk, hogy a reagáló anyagokat oldószerben sav jelenlétében visszafolyatás közben forraljuk. A sav ásványi sav, például hidrogénklorid vagy kénsav, vagy szerves sav, például ecetsav lehet, közülük a hidrogénklorid a legkedvezőbb. A savat előnyösen olyan mennyiségben használjuk, hogy a reagáló anyagok és a sav keveréke a reakció előtt alkalikus kémhatású legyen. Az oldószer alacsony forráspontú alkohol, például metanol vagy etanol lehet, és nem kell vízmentesnek lennie. A kívánt vegyületek a következő módszerekkel is előállíthatók, bár ezek nem előnyösebbek a fent leírtaknál. Az egyik módszer szerint például a II általános képletű benzofenonok és a hidrazinhidrát keverékét zárt csőben magas hőmérsékleten melegítjük; egy másik módszer szerint a reagáló anyagokat egy viszonylag magas forráspontú oldószerben, például dietilénglikolban vagy n-butanolban, visszafolyatás közben kellő ideig forraljuk; egy további módszer szerint a reagáló anyagokat egy Soxhlet^extraktorban etanolban visszafolyatás közben forraljuk, miközben a vizet folytonosan eltávolítjuk a rendszerből. A kívánt vegyület a reakciókeverékből a szokásos módszerekkel, például hűtéssel való kristályosítással vagy szerves oldószerrel, például kloroformmal való extrahálással könnyen kiválasztható. A kívánt vegyület savaddíciós só, például pikrát vagy hidroklorid formájában is elválasztható. Ha szükséges, a vegyület szilikagél oszlopon való kromatograf álással tisztítható. A hidr-5 azin aránya benzofenonra vonatkoztatva legalább ekvimoláris legyen, de gyakran előnyös 1 mól benzofenonra 40—100 mól hidrazin alkalmazása. A következő példák szemléltetik a találmány 10 szerinti eljárást. Valamennyi hőmérsékleti adatot Celsius-fokban adunk meg. 1. példa: 15 50 g (0,181 mól) 2^amino-5-benzofenonhoz hozzáadunk 200 ml etanolt, majd 200 ml hidrogénkloriddal telített etanolt, és utána 400 g 100%os ihidrazinhidrátöt, majd további 800 ml etanolt adunk. A reakciókeveréket 7—8 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. Amikor a reakció lezajlott, a reakciókeveréket szobahőmérsékletre hűtjük, és kloroformot adunk hozzá. A kivonatot vízzel mossuk, nátriumszul-25 fáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. Végül a maradékhoz étert adunk, mire fehér kristályos 2^amino-5-tataibenzofenon-hidrazont kapunk. A kristályokat szűréssel elválasztjuk, és éterből átkristályosítjuk. Így 30 161—162° olvadáspontú kristályos terméket kapunk. Elemi összetétel (%): C H N számított (C13 H 12 BrN 3 ): 53,81 4,17 14,48; 3g talált: 53,52 3,96 14,10. 2. példa: 50 g (0,1723 mól) 2-metilamino^5J brómbenzo-40 fenonhoz 200 ml etanolt, majd 200 ml hidrogénkloriddal telített etanolt, és utána 500 g 100"/oos hidrazinhidrátot és további 800 ml etanolt adunk. A reakciókeveréket 7—8 órán át keverés és visszafolyatás köziben forraljuk. Amikor a 45 reakció lezajlott, a réakciókeveréket szobahőmérsékletre hűtjük, és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos kivonatot vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. Az olajos maradékhoz étert 50 adunk, majd szobahőmérsékleten állni hagyjuk, mire színtelen kristályos 2-metilamino-5-brómbenzofenon-hidrazon válik ki. Ezt kloroform-n-hexán elegyből átkristályosítva 64—66° olvadáspontú kristályos terméket kapunk. 55 Elemi összetétel >(%): C H N számított ,(Ci4 Hi 4 BrN 3 ): 55,28 4,64 13,81; talált: 55,44 4,76 12,62. 60 3. példa: 30 g (0,1308 mól) 2-*amino-5Hfluorbenzofenonhoz 120 ml etanolt, majd 90 ml ihidrogénkloriddal telített etanolt, végül 230 g 100%-os hidr-65 azinhidrátot adunk. Ezután hozzáadunk még 350 2
