164382. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-onok előállítására
164382 dioxánnal készített oldatát. 45—50°-on való 2 órai melegítés után a reakciókeveréket a szokásos módon feldolgozzuk, és a kapott 2-brómacetila:mido-4-klór-acetofenont izopropiléterből kristályosítjuk. Kitermelés: 98,9%. Olvadás- 5 pontja 110—112°. b) 10 g 2-brómacetilamido-4-klór-acetofenont 120 ml metanolban oldunk, és hozzáadjuk 30 ml cseppfolyós ammónia 100 ml metanolos oldatát. A víztiszta oldatot szobahőmérsékleten 2 órán 1° át állni hagyjuk, vákuumban bepároljuk, és etilacetát-izopropiléter elegyből átkristályosítjuk. Kitermelés: 6,7 g (az elméletinek 94%-a). A 8-kló:r-5-metil-íl ,3-dihidrcH2iH-l ,4-ibenzodiazepin-2-on olvadáspontja 203—204°. 15 2. példa: l-Fenil-5-metil-8-trifluormetil-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on 20 25,7 g (0,1 mól) l-metil-8-trifluormetil-l,3-di-hidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont 200 ml brómbenzolban szuszpendálunk, és a szuszpenziót 15 g káliumacetát és 0,5 g réz(I)-klorid hozzáadása után élénk keverés és visszafolyatás közben 4 óra hosszat forraljuk. Lehűlés után a reakciókeveréket 200 ml metilénkloriddal hígítjuk, kovaföldön át leszívatjuk, és a szűredéket vákuumban bepároljuk. A maradékot 2n sósavval keverjük, az oldhatatlan részt eltávolítjuk, és az oldatot hűtés közben vizes ammóniaioldattal meglúgosítjuk. A kivált kristályokat szívótölcséren elválasztjuk, etilacetátban oldjuk, az oldatot koncentráljuk, és a cím szerinti vegyületet izopropiléter hozzáadásával kristályosan kiválasztjuk. Kitermelés: 25,8 g (az elméletinek 790/o-a). Olvadáspontja 133—135°. A kiindulási vegyületet az 1, példában leírttal azonos módon állítjuk elő. Az 1. vagy 2. példával analóg módon állíthatók elő a következő szubsztituenseket hordó I általános képletű vegyületek: Példa Rí R2 R3 Olvadáspont, Cc Kitermelés, % 3. —CH3 fenil-Cl 169—170 4. —CH3 2-piridil-Cl 146—148 5. -CH3 o-nitro-fenil-Cl 176—178 6. -^C2 H 5 fenil-Cl 156—158 7. ^CH, fenil^CH3 133—135 8. -CH3 o-trifluormetil-fenil-Cl 138—141 9. —C2H5 fenil—CF3 111—112 73 57 69 87 79 66 75 Gyógyszerkészítmények 1. Drazsék Egy cilrazsémag tartalma: a) l-í:enil-8-klór-5-metil-l ,3-dihidro•-2H-1,4-benzodiazepin-2-on tejcukor kukoricakeményítő zselatin magnéziumsztearát b) 8-klór-5-metil-li(2-piridil)-l ,3--dihidro-2H-l ,4-benzodiazepin-2-on tejcukor kukoricakeményítő zselatin magnéziumsztearát c) l-fenil-5-metil-8-trifluormetil-l,3--dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on tejcukor kukoricakeményítő zselatin magnéziumsztearát 5,0 mg 28,5 mg 15,0 mg 1,0 mg 0,5 mg 50,0 mg 5,0 mg 28,5 mg 15,0 mg 1,0 mg 0,5 mg 50,0 mg 5,0 mg 28,5 mg 15,0 mg 1,0 mg 0,5 mg 35 40 45 50 55 60 d) bármelyik I általános képletű vegyület szkopolamm-N-butilbromid tejcukor kukoricakeményítő zselatin magnéziumsztearát Előállítás: 10,0 mg 10,0 mg 33,0 mg 20,0 mg 1,5 mg 0,5 mg 75,0 mg 50,0 mg 65 A hatóanyagnak vagy hatóanyagoknak tejcukorral és kukoricakeményítővel készített keverékét 10%-os vizes zselatin oldattal megnedvesítjük, 1 mm, nyílású szitán átnyomva granuláljuk, 40°-on szárítjuk, és egy szitán ismét átnyomjuk. Az így nyert granulátumot magnéziumsztearáttal keverjük, és préseljük. Az így kapott magot a szokásos módon cukor, titánoxid, talkum és arabmézga vizes szuszpenziójával vonjuk be, és szárítjuk. A kész drazsékat méhviasszal polírozzuk. A drazsé végsúlya: 100 mg. 2. Kúpok Egy kúp tartalma: a) 8-bróm-5-metil-l-fenil-1,3-di-ihidro-2H-l,4-benzodiazepm-2-on 5,0 mg kúpmassza (pl. Witepsol W 45, triglioerid keverék) 1695,0 mg 3
