164382. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-onok előállítására
164382 eredményekből is kitűnik. A táblázatban egy 158 988 lajstromszámú szabadalmunk leírásában közölt eljárással készült .hatóanyagot hasonlítunk össze egy I általános képletű vegyülettel. Valamennyi próbát egereken végeztük, a hatóanyagot perorálisan adtuk be. A kapott értékeket grafikusan állapítottuk meg. A próbák leírása: a) Csúszási próba: Az állatokat 35° lejtésű fényes fémlemezre tettük. Az ED50 az az adag, amelynek beadása esetén az állatok 50%-a a lemezen nem tudja magát tartani, és lecsúszik. b) Ataxia: Az AD50 az az adag, amelynek 5 beadása esetén az állatok 50%-ánál a végtagok már nem mozognak összehangoltan. c) Toxicitás: A közepes letalis adagot (LD50) Litchfield és Wilcoxon ismert módszere szerint állapítottuk meg [J. Pharmacol, exptl. Therap. 10 96, 99 (1949)]. Hatóanyag ED50 mg/kg AD 50 mg/kg LD 50 mg/kg LD 5 o:AD 5 o l-Fenil-4-metil-8-klór-3H-l,4-benzodiazepin--2,5-[lH,4H]-dion az alábbi 1. példa terméke Az I általános képletű új vegyületek alkalmazásakor egyszeri adagként 0,5—50, előnyösen 20 1—25 mg és napi adagként 5—150 mg menynyiség javasolható. A találmány szerint előállított vegyületek egyedül vagy más találmány szerinti hatóanyagokkal kombinálva, adott esetben egyéb 25 farmakológiailag hatásos anyagokkal, például görcsoldókkal együtt is használhatók. Megfelelő alkalmazási formák például a tabletták, kapszulák, kúpok, oldatok, szirupok, emulziók és diszpergálható porok. A megfelelő tablettákhoz 30 úgy juthatunk, hogy a hatóanyagokat ismert segédanyagokkal, például iners hígítóanyagokkal, például kalciumkarbonáttal, kalciumfoszfáttal vagy tejcukorral, vagy a szétesést elősegítő szerekkel, például kukoricakeményítővel 35 vagy alginsavval, keményítővel vagy zselatinnal, csúsztatószerekkel, például magnéziumszearáttal vagy talkummal, és/vagy depóhatást kiváltó szerekkel, például karboxipolimetilénnel, karboximetilcellulózzal, oellulózacetátftaláttal 40 vagy polivinilacetáttal keverjük. A tabletták több rétegből is állhatnak. Drazsékat a tablettákhoz hasonló módon előállított magoknak a szokásos drazsébevonásra használt szerekkel, például kollidonnal vagy 45 sellakkal, arabmézgával, talkummal, titándioxiddal vagy cukorral való bevonásával állíthatunk elő. A depóhatás elérésére vagy az öszszeférhetetlenség elkerülésére a mag több rétegből is állhat. Hasonlóképpen a depóhatás 50 elősegítésére a drazsébevonatok is több rétegből állhatnak, amikor is a tablettáknál említett segédanyagokat használhatjuk. A találmány szerinti hatóanyagokból, illetve hatóanyagkombinációkból készített szirupok 55 még édesítőszereket, például szacharint, ciklamátot, glicerint vagy cukrot, valamint ízjavító szereket, például aromaanyagokat, például vanillin! vagy narancsfcivonatot tartalmazhatnak. Ezenkívül szuszpendálást elősegítő segédanya- 60 gokat vagy sűrítőanyagokat, például nátriumkarboximetilcellulózt, nedvesítőszereket, például zsíralkoholnak etilénoxiddal készített kondenzációs termékeit, vagy védőanyagokat, például p-hidroxibenzoátot tartalmazhatnak. 65 <11 12 91 11 >2700 2100 > 30 190 Injekció oldatokat a szokásos módon, például tartósítószerek, mint a p^hidroxibenzoátok, vagy stabilizátorok, mint az etiléndiamintetraecetsav alkálisói hozzáadásával állítunk elő, és ezeket injekciós fiolákba vagy ampullákba töltjük. Egy vagy több hatóanyagot, illetve hatóanyagkombinációkat tartalmazó kapszulákhoz például úgy juthatunk, hogy a hatóanyagokat iners hordozókkal, például tejcukorral vagy szorbittal Összekeverjük, és zselatinkapszulákba töltjük. Megfelelő kúpokhoz például úgy juthatunk, hogy a hatóanyagot a kiválasztott hordozószerekkel, például közömbös zsírokkal vagy polietilénglikollal, illetve ezek származékaival keverjük. A következő példák a találmány ismertetésére szolgálnak, de annak semmiféle korlátozását nem jelentik. Valamennyi hőmérsékleti adatot Celsius-fokban adunk meg. 1. példa: l-Fenü-8-klór-5-metil-l ,3-dihidro-£H-l ,4-benzodiazepin-2-on 10 g 8-klór-5-metil-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont 100 ml dimetilacetamidban oldunk, 10 g rézport, 10 g káliumacetátot és 35 g brómbenzolt adunk hozzá, és erős keverés közben 4 órán keresztül 140°-on melegítjük. Ezután leszívatjuk, metilénkloriddal mossuk, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot 2 n sósavval keverjük, az oldhatatlan csapadéktól elválasztjuk, és alkalikus kémhatás eléréséig jéghűtés közben ammóniát adunk hozzá. A kivált csapadékot leszívatjuk, etilacetátban oldjuk, és izopropiléter hozzáadásával kristályosítjuk. Kitermelés: 11,8 g (az elméletinek 86%-a). Olvadáspontja 171—172°. A kiindulási anyagként használt 8-klór-5-me_ til-1,3-dihidro-2H-l ,4-benzodiazepin-2-onhoz a következő módon juthatunk: a) 10 g 2-amino-4-klór^acetofenont 100 ml vízmentes dioxánban és 10 g piridinben oldunk, és hozzácsepegtetjük 10 g brómacetilbromid 20 ml 2
