164381. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(2,2'-4'-trihalogén-4-bifenilil)- propionsavak és származékaik előállítására

164381 7 8 CH3

CH3 I I b) R0

—CHCN —

^R0— CH—CONH

2 Sók előállítása: a) A savaknak szerves vagy szervetlen bázisokkal való reagáltatása. CH3 b) Az R0

—CH—Z általános képletű vegyületek bázisos hidrolízise. Jellegzetes szervetlen sók a nátriumsók és a káliumsók. Jellegzetes szerves sók az aminsók. beleértve a hidroxilaminsókat. Sók képezhetők például trietilaminnal, trietilaminoetanollal vagy benzilaim innal. Alkoholok előállítása: A savak vagy előnyösen az észterek, elsősorban alkilészterek redukálása. Például lítiumalumíniumhidridet használhatunk alkalmas oldószerben, például éterben, majd a reakcióterméket megsavanyítjuk. Alkalmas továbbá a hidrogénezés réz-krómoxid katalizátor jelenlétében. Az észterek nátriummal redukálhatok kevés szénatomos alkanolban. Hidroxámsavak előállítása: Előállíthatók hagyományos módszerekkel. Például: CH3

CH3 I I a) R0

—CHCOOR4 + NH

2

OH - RoCHCONHOH CH3

CH3 I - I b) R0

—CHCOHal +NH

2

OH -~R

0

CHCONHOH A következő példák szemléltetik a kiindulási anyagok, az I általános képletű új vegyületek és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények találmány szerinti előállítását. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. 1. példa: 54,0 g 2,4-difluorjódbenzol, 48,8 g 4-bróm-3--nitroacetofenon és 43,0 g rézpor keverékét 120°-on 3 napon át élénken keverjük, majd lehűlni hagyjuk, metilénkloridot adunk hozzá, és leszűrjük. A metilénkloridot és a 2,4-difluorjódbenzol feleslegét ledesztilláljuk, és a maradékot forró metilalkohollal extraháljuk. A kivonatot bepárolva 29,9 g gyantás anyagot kapunk, ezt 0,2 Torr nyomáson 150—il58°-on frakcionálva ledesztilláljuk. Az így kapott 4--acetil-2',4'-difluor^2-nitrobifenil metilalkoholos oldatát lassan hozzáadjuk ón(II)klorid tömény sósav és metilalkohol elegyével készült forró oldatához. Az oldatot visszafolyatás közben 3 óra hosszat forraljuk, majd a metilalkoholt ledesztilláljuk, és a maradékot nátriumhidroxidoldatba öntjük. A terméket metilénkloriddal extraháljuk, és a kivonat szárítása és bepárlása után 4-acetil-2-amincH2',4'-difluorbifenilt kapunk. Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyületek: 4-acetil-2'-klór-4'-fluor-2-nitrobifenil (fp. 0,2 Torr 178—190°, op. 62—64°) és 4--acetil-2-amino-2'-klór-4'-fluorbifenil (op. 84— 86°); 4-aeetil-4'-klór-2'-fluor^2-nitrobifenil (fp. 0,2 Torr 174—180°, op. 85—86°) és 4-acetil-2--namino-2'-fluor-4'-klórbifenil [(op. 115°); 4-acetiln2',4'-diklór-2-nitrobifenil (op. 72—74°) és 4-acetil-2-aimino-2',4'-diklórbifenil {op. 75— 76°); 4-acetil-2',4'-dibrám-2-nitrobifenil (fp. 0,3 Torr 210°) és 4-acetil-2-amino-2',4'-dibrómbifenil (op. 107-^109°); 4-acetil-4'-bróm^2'-fluor^2^nitrobifenil (op. 116— 117°) és 4^acetil^2-amino-4'-bróm-;2'-fluorbifenil (op. 120—121 ); 4-acetil-2'-bróm-4'-fluor-2-nitrobifenil (fp. 0,3 Torr 188—200°), (op. 75^77°) és 4-acetil-2--amino-2'-bróm-4'.nfluorbifenil (op. 98—100°); 4-aoetil-4'-bróm-2'-klór--2-nitrobifenil ,(fp. 0,2 Torr 185—190°) és 4-acetil-2namino-4'-bróm-2'-klórbifenil (op. 93—95°); 4-aoetil-2'-bróm-4'-klór-2-nitrobifenil i(op. 84— 86°) és 4-acetilr2-amino-2'-bróm-4'-klórbifenü (op. 98—100°). A nitrobifenilek átlagos kitermelése 25%, az aminobifenileké 78%. 2. példa: 27,2 g 4-acetil-2-amino-2',4'-difluorbifenilnek 75 ml tetrahidrofurán, 15 ml víz és 105 ml 42%os vizes fluorobórsav oldat elegyével készült oldatát 0—5°-on 7,7 g nátriumnitrit 15 ml vízzel készült oldatával diazotáljuk. A kikristályosodott diazóniumfluoroborátot elválasztjuk, hideg vizes 10%-os fluorobórsavval, metanollal, dietilketonnal és dietiléterrel mossuk, és foszforpentoxid fölött szárítjuk. A kapott sót 500 ml vízmentes xilolba szuszpendáljuk, és 90°-on bórtrifluorid fejlődésének megindulásáig melegítjük. Ezután az oldatot visszafolyatás közben 1,5 óra hosszat forraljuk. A xilolos oldatot 5%os vizes nátriumhidroxid oldattal mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. 0,2 torr nyomáson 118— 124°-on ledesztillálva megszilárduló terméket kapunk. Ezt 62—68°-an forró petroléterből étkristályosítva 92—94°-on olvadó 4-acetil-2,2',4'-trífluorbifenilt kapunk. Hasonló módon, az 1. példa megfelelő termékéből kiindulva 4-acetil-4'-klór-2,2'-difluorbifenilt (op. 69—70°) és 4-acetil-4'-bróm-2,2'-difluorbifenilt (op. 75—76°) kapunk. A termékek átlagos kitermelése 45%. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4