164381. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(2,2'-4'-trihalogén-4-bifenilil)- propionsavak és származékaik előállítására

3 164381 4 létében Rí, R2, R3 közül legalább egy fluoratomot jelent, előnyösebben legalább kettő fluoratomot, a harmadik fluor- vagy klóratomot jelent. Ennek megfelelően legelőnyösebbek a difluormonoklór-TSzármazék és a trifluor-származék, az utóbbi különösen előnyös. így előnyös vegyületek a 2-(:2,;2',4'-trifluor-4-bifenilil)-propionsav, ,2-(4'-klór-2,2'-difluor-4-bifenilil)-propionsav, 2-i(2'-klór-2,4'-difluor-4-bifenilil)-propionsav és 2-(2-klór^2',4'-idifluor-4-bifenilil)propionsav, valamint ezeknek a savaknak a származékai, amelyek képletében az Y karboxilcsoport helyét a fent felsorolt egyéb szubsztituensek foglalják el, és ezeknek a savaknak és a megfelelő hidroxámsavaknak ja. sói. A találmány szerinti vegyületeknek azonkívül, hogy gyulladás elleni szerként tartós hatásúak, például tartósabb hatásúak, mint a 2-(4-izobutüfenil)-jpropionsav és a 2H(2-fluor-4-bifenilil)-propionsav, fájdalomcsillapító és lázcsillapító hatásuk is van. A találmány szerinti vegyületek felezési ideje beadás után az egyén vérében jó fokmérője a hatás tartósságának. A felezési időt úgy mérhetjük, hogy a vegyületet perorálisan beadjuk és különböző időpontokban meghatározzuk a koncentrációszintet a vérplazmában. A vegyületek tartós gyulladás elleni hatásának megállapítására a. vegyületet hosszabb ideig kell alkalmazni, mint például a patkány artritisz próbában. A gyulladás elleni hatás mérésére alkalmazott akut próbák, például karragénnel kiváltott ödéma és ultraibolya sugárzás okozta bőrpír a tartós gyulladás elleni hatás megbízható jelzésére nem alkalmasak, mert az ilyen akut próbák nem tartanak elég hosszú ideig a vegyületek tartós hatásának kimutatására és bizonyítására. A patkányokon végzett artritiszpróba azonban hosszú ideig végzett próba, és feltételezhető, hogy jól jellemzi a vegyületek hatásosságát emberekben krónikus állapotok kezelése során. Az artritisz próbában az artritiszt úgy váltjuk ki, hogy a patkány farkába bőr alá befecskendezzük elölt emberi tuberkulózis bacilus 0,1 ml 6 ing/ml koncentrációjú paraffinolajos szuszpenzióját. Kezelés nélkül a poliartritisz a következő három hét alatt kifejlődik. Vizsgálat alá vont vegyületeket (kontrollállatoknak csak a hordozót) naponként adunk be perorálisan az injekció napjától kezdődően 21 napon át. A 21. napon mindegyik hátsó lábon megállapítjuk az artritisz mértékét. A vegyület által okozott inhibíció mértékét az összes artritikus nyomnak a kontroUállatokon találhatókkal való összehasonlításából állapítjuk meg. A következő táblázatban az artritisz próba eredményét közöljük a találmány szerint készült négy előnyös vegyületre és 2n(2-fluor-4--bifenilil)-propionsavra, ez utóbbi vegyületet vonatkozási standardként használtuk az artritisz próbában, és az általa okozott inhibíció mértékét l-nek vettük. 1. táblázat Vegyület Artritisz inhibíció mértéke 2-'(2,2',4'-trifluor-4-bifenilil)-propionsav > 10 2-(4'-klór-2,2'-diüuor-4-bifenilü)-propionsav > 3 10 2-(2'-klór-2,4'-difluor-4-bifenilü)propionsav > 3 2^(2-klór-2',4'-difluor-4-bifenüü)-propionsav >10 2~(2-fluor-4-bifenilil)-propionsav 1 15 A találmány szerinti vegyületekkel a gyulladásos tünetek kezelése abból áll, hogy az élő szervezetbe, például a beteg embernek beadjuk az egyik találmány szerint készült vegyületet 20 farmakológiailag elviselhető és hatásos adagban, előnyösen perorálisan. A találmány szerint készült vegyületek fájdalmas vagy gyulladásos állapotok kezelésére is alkalmasak egyedileg vagy kombináltan, például perorálisan, rektálisan, helyileg vagy parenterálisan, előnyösen perorálisan vagy rektálisan beadva. Az optimális adag a beadás módjától függ, és általában napi 0,014 és 14,0 mg/kg, előnyösen 0,035 és 7,0 mg/kg között van. Az egységnyi adag 0,5 és 500 mg között változik; perorális beadás esetén napi 0,5—500 mg. Előnyösen naponként egyszer vagy legfeljebb kétszer kell beadni a szükséges ideig. A beadás megkönnyítésére a vegyületeket előnyösen olyan gyógyszerkészítményekként készítjük ki, amelyek a hatóanyagot gyógyszerészeti töltőanyagokkal együtt tartalmazzák perorális, rektális, helyi vagy parenterális beadásra. Ezek a készítmények előnyösen 0,1—90 s% találmány szerinti vegyületet tartalmaznak. Előnyösek a szokásos perorális készítmények, például tabletták, kapszulák, porok, pezsgőporok, granulátumok, szirupok, vizes és olajos 45 szuszpenziók. E készítmények előállításához a gyógyszerészeti gyakorlatban használt töltőanyagokat használjuk. így tabletták készítésére jellegzetes töltőanyagok a szétesést elősegítő szerek, például a kukoricakeményítő, és a siko-50 sítóanyagok, például a magneziumsztearat. • Kapszulák készítésére a hatóanyagok "önmagukban vagy hígítószerrel keverve használhatók. A folyékony készítmények, szirupok töltőanyagként vizet és cukrot, a vizes szuszpenziók 55 vizet, diszpergáló szereket és szuszpendáló szereket, például nátriumkarboximetilcellulózt, és az olajos szuszpenziók egy nem toxikus olajat, például növényi olajat, amilyen az arachisolaj, és szuszpendálószert tartalmaznak. 60 A helyi használatra szolgáló készítmények például kenőcsök, krémek és bedörzsölőszerek. A kenőcsök és a krémek vízzel elegyedők vagy vízzel nem elegyedők, és emulziófeépző viaszokból és olajokból készített emulziók vagy vízzel 65 elegyedő polietilénglikolokkal készített emulziók 30 35 40 2