164348. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-fenil-4H-S-triazolo-[4,3-a][1,4]-benzodiazepin származékok előállítására (trankvilláns és izomrelaxáns hatás)
11 164348 12 kerülő közbenső termékek előállítási módját közelebbről az alábbi példák szemléltetik, megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre nincsen ezekre a példákra korlátozva. 5 Kiinduló anyagok előállítása: 1. 2'-benzoil-4'-klór-acetanilid 81,3 g (1,037 mól) ecetsavkloridot hozzáadunk io 200,0 g (0,864 mól) 2-amino-5-klór-benzofenon és 68,4 g (0,864 mól) piridin 4 liter vízmentes éterrel készített oldatához, az elegyet 2 óra hosszat hagyjuk szobahőmérsékleten állni, majd 500 ml vizet öntünk hozzá. A rétegeket szét- 15 választjuk, az éteres réteget vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot etilacetát és Skellysolve B (technikai hexán-elegy) elegyéből kristályosítjuk. Ilymódon 124,0g 2'-benzoil-4'-klór-acetanilidet kapunk, amely 20 114-115 C°-on olvad. Az anyalúgból két további generációt nyerhetünk ki: az első 67,8 g 113,5-114,5 C°-on, a további 33,0 g 113-114 C°-on olvad. 25 2. 4-fenU-6-klór-2(lH>kinolin Ezt a vegyületet A. E. Drukker és C. I. Judd, J. Heterocycl. Chem. 3, 359. (1966) módszere szerint állítjuk elő, 2'-benzoü-5-klor-acetanilid 30 nátriumhidroxiddal való reagáltatása útján. A kívánt terméket így 77%-os termelési hányaddal kapjuk. Ismeretes két további előállítási mód is, vö. S. C. Bell, T. S. Sulkowski, C. Gochman és S. J. Childress, J. Org. Chem. 27, 562. (1962), 35 G. A. Reynolds és C. R. Hauser, J. Amer. Chem. Soc. 72, 1852. (1950). 3. 2,6-diklór-4-fenil-kinolin 40 Az előállítás A. E. Drukker és C. I. Judd, J. Heterocycl. Chem. 3, 359. (1966) módszere szerint történik, a hozam 62%. 45 1. példa: 2-hidrazino-4-fenil-6-klór-kinolin 2,7 g (0,01 mól) 2,6-diklór-4-fenil-kinolin és 50 6,8 g hidrazinhidrát elegyét nitrogén-légkörben, keverés közben 1 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. A maradékot meleg vízben szuszpendáljuk, majd a szilárd anyagot szűréssel 5S elkülönítjük, szárítjuk, etilacetát és Skellysolve B elegyéből átkristályosítjuk és így 1,81 g 2-hidrazino-4-fenil-6-klór-kinolint (az elméleti hozam 67%-a) kapunk, amely 156,5-157 C°-on olvad. Elemzési adatok: a C15 Hi 2 ClN 3 képlet alapján 60 számított C: 66,79%, H: 4,49%, Cl: 13,15%, N: 15,58%, talált C: 67,15%, H: 4,65%, Cl: 13,19%, N: 15,32%. 65 2. példa: l-metil-5-fenil-7-klór-s-triazolo[4,3-a]-kinolin 1,4 g (0,0052 mól) 2-hidrazino-4-fenil-6-klór-kinolin, 0,925 g (0,0057 mól) ortoecetsav-trietilészter és 100 ml xilol elegyét keverés közben nitrogén-légkörben 2 óra 40 percig forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Az e közben képződő etanolt egy üvegspirálisokkal töltött rövid oszlopon keresztül kidesztiMjuk a reakcióelegyből. Ezután a reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot metanol és etilacetát elegyéből kristályosítjuk. Ilymódon 1,02 g 253,5-255 C°-on olvadó l-metil-5-fenil-7--klór-s-triazolo[4,3-a]kinolint és 0,26 g további ugyancsak 253,5-255 C°-on olvadó ugyanilyen terméket kapunk (az összhozam tehát 83,9%). Az így kapott termék egy analitikai mintáját diklórmetán és metanol elegyéből átkristályosítjuk, az így tisztított termék 252,5-253,5 C°-on olvad. Elemzési adatok: a C17 H 12 QN 3 képlet alapján számított C: 69,50%, H: 4,12%, Q: 12,07%, N: 14,31%, talált C: 69,39%, H: 4,02%, Cl: 12,10%, N: 14,49%. 3. példa: 2-(3-metil-4H-l ,2,4-triazol-4-il)-5-klór-benzofenon (1 -metil-5-fenil-7-klór-s-triazolo[4,3-a]kinolin oxidálása útján). 2,94 g (0,01 mól) l-metil-5-fenil-7-klór-s-triazolo[4,3-a]kinolin 110 ml acetonnal készített szuszpenzióját keverés közben jégfürdőben lehűtjük és lassan hozzáadunk egy oly oldatot, amelyet 2g nátrium-perjodátnak 200 mg ruténium-dioxid 35 ml vízzel készített szuszpenziójához keverés közben történő hozzáadásával készítettünk. A reakcióelegy ennek hatására sötét színűvé válik. További 15 perc alatt még 8g nátrium-perjodátot adunk a reakcióelegyhez. A jégfürdőt ezután eltávolítjuk és a reakcióelegyet még 45 percig keverjük. Ezután újabb 4g nátrium-perjodátot adunk a reakcióelegyhez, szobahőmérsékleten még 18 óra hosszat keverjük, azután leszűrjük. A kapott szilárd anyagot acetonnal mossuk és a mosófolyadékot a szűrlettel egyesítjük, majd ezt az oldatot vákuumban bepároljuk. A maradékot vízben szuszpendáljuk és metüénkloriddal extraháljuk. A szerves oldószeres kivonatot elkülönítjük, vízmentes káliumkarbonáttal szárítjuk és betöményítjük. A maradékot 100 g szüikagélen kromatografáljuk. 10% metanol és 90% etilacetát elegyével eluálunk és 50 ml-es frakciókat fogunk fel. A kívánt terméket az eluátum 10—20. frakciójából kapjuk, az ezek bepárlása során kapott maradékot etilacetátból kristályosítjuk. Ilymódon 0,405 g 168-169,5 C°-on olvadó és 0,291 g 167,5-169 C°-on olvadó 2-(3--metil-4H-l,2,4-triazol-4-il)-5-klór-benzofenont (az 6
