164348. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-fenil-4H-S-triazolo-[4,3-a][1,4]-benzodiazepin származékok előállítására (trankvilláns és izomrelaxáns hatás)
5 164348 6 hosszabb ideig maradnak a piedesztálon. Intraperi- beadjuk az l-metil-6-fenil-8-klór-4H-s-triazolo[4,3-a] toneális beadás esetén az EDS0 -érték 0,20 mg/kg, [l,4]benzodiazepin megfelelő adagjait, majd 30 orális beadás esetén pedig 0,9 mg/kg. perc múlva intraperitoneális úton 3 mg/kg sztrich-Nikotin-antagonizálási próba: 6 egérből álló ninszulfátot adunk be az állatoknak. A 4 óra csoportoknak injekció útján beadjuk a vizsgálandó s múlva túlélő állatok száma jelzi a vizsgált vegyületet, tehát például az l-metil-6-fenil-8-klór- vegyület izomrelaxáns és antispazmodikus aktivitá-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepint. 30 perc sát. Izomrelaxáns és antispazmodikus, tehát múlva mind a kezelt egereknek, mind pedig a sztrichnin-antigonizáló hatóanyag beadása nélkül kezeletlen kontroli-állatoknak 2 mg/kg nikotin-szali- 3 mg/kg sztrichninszulfát a kontroli-egereken áltacilátot adunk be injekció útján. A vizsgálandó 10 Iában halálos hatású, hatóanyaggal nem kezelt kontroli-egerek túlzott stimuláció jeleit mutatják, ami 1. görcsök feliépé- A fent ismertetett farmakológiai vizsgálatokat a seben, majd 2. tóniás extenzor- (feszítőizom-) találmány szerint előállított különféle (I) általános görcsrohamok jelentkezésében, végül 3. az állatok képletű 6-fenü-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazekimúlásában nyilvánul meg. A vizsgált hatóanyag 15 püi-származékok intraperitoneális beadása útján 0,1 mg/kg intraperitoneális adagjai az egerek végeztük el, az e vizsgálatok eredményeképpen az 50^át megvédi a 2. és 3. tünetek bekövetkezé- egyes vegyületekre vonatkozólag kapott EDS0-értésétől (vagyis ez az EDS0 -érték), orális beadás keket mg/kg-ban az alábbi I. táblázatban foglaltuk esetén a megfelelő EDS0 -érték 0,04 mg/kg. össze. E táblázat egyes oszlopaiban a „Ch", „D", Sztrichnin-antagonizmus: a hatásos adag (EDS0 ) 20 ,,P' és „Ni" jelek jelentése: l-metil-6-fenil-8-klór-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzo- Ch = üveghenger-próba diazepin egereknek orális úton történő beadása D = csésze-próba esetén 1 mg/kg. A vizsgálati módszer abból áll, p piedesztál-próba hogy a 6 egérből álló csoportoknak orálisan Ni = nikotín-antagonizálási próba I. táblázat Vegyület n ED 50 (mg/kg) sy Ch D P Ni 8-klór-l-metil-6-(2,6-difluorfenil)-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin 0,009 0,016 0,020 0,018 l-etü-6-fenil-8-klór-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin 0,8 0,9 0,9 0,2 6-fenil-8-klór-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin 0,25 0,4 0,7 0,08 l-metil-6-fenil-8-trifluormetil-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin 0,16 0,16 0,22 0,08 l-metil-6-(o-klórfenil)-8-klór-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin 0,05 0,028 0,045 0,008 l-metil-6<o-fluorfenil)-8-klór-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin 0,056 0,016 0,028 0,009 A találmány szerinti eljárásban közbenső ter- villáns és szedatív szerek, bár aktivitásuk kisebb mékként szereplő illetőleg keletkező (IV), (V), az (I) általános képletű vegyületekénél, amint ez (Va), (VI), (Via), (VII), (Vila), (IX) és (X) 45 az alábbi II. táblázat adataiból kitűnik: általános képletű vegyületek szintén hatásos trank-II. táblázat Vegyület EDso (mg/kg) vegyuiei Ch D P Ni 2-t3-(brómmetil)-5-metil4H-l,2,4-triazol-4-il]-5-klórbenzofenon 4-(2-benzoil-4-klórfenil)-5-metil-4H-l,2,4-triazol-3-karboxaldehid-oxim 4-(2-benzoil-4-klórfenil)-5-metil-4H-l,2,4-triazol-3-karboxaldehid metanolos szolvát 2-(3-metil-4H-l,2,4-triazol-4-il)-5-klór-benzofenon l-metil-5-fenil-7-klór-s-triazolo[4,3-a]kinolin 2-[3-(jódmetil)-5-metil-4H-l,2,4-triazol-4-il]-5-klórbenzofenon 2-[3-(hidroximetil)-5-metil-4H-l,2,4-triazol-4-il]-5-klór-benzofenon 50 200 200 142 79 35 25 112 23 28 23 18 28 23 20 20 71 200 126 112 25 50 50 50 35 89 200 50
