164348. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-fenil-4H-S-triazolo-[4,3-a][1,4]-benzodiazepin származékok előállítására (trankvilláns és izomrelaxáns hatás)

164348 01. táblázat folytatása) Vegyület ED50

(mg/kg) Ch D P Ni 1 -metil-5,6-dihidro-6-fenil-8-klór-4H-s-triazolo[4,3-a][ 1,4]benzodiazepin 1 -metil-6-fenil-8-klór-4H-s-triazolo[4,3-a][ 1,4]benzodiazepin-4--karbonsav-etilészter 1,4-dimetil-6-fenil-8-klór-4H-s-triazolo[4,3-a][ 1,4]benzodiazepin-4--karbonsav-etilészter 3,1 5 6,3 0,7 36 16 45 56 56 22 18 A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek gyógyászati célokra orális, rektális vagy 15 parenterális beadásra alkalmas gyógyszerkészítmények, pl. tabletták, drazsék, kapszulák, ostyatokokban vagy másként adagolt poralakú készítmények, oldatok, szuszpenziók, végbélkúpok, steril injekciós készítmények és hasonlók alakjában 20 kerülhetnek felhasználásra. Ezeket a készítményeket gyógyszerészeti célokra alkalmas hígítószerek vagy vívőanyagok felhasználásával készítjük, ilyen vívőanyagokként pl. szénhidrátok, mint amilyen a tejcukor, fehérjék, lipoidok, kalciumfoszfát, kuko- 25 ricakeményítő, sztearinsav, metilcellulóz és hasonlók alkalmazhatók, ilyen anyagok használhatók fel a drazsék és hasonlók bevonására is. Oldatok és szuszpenziók készítésére olajok, pl. kókuszolaj, szezámolaj, gyapotmagolaj, földidióolaj és hason- 30 lók használhatók. Adhatunk az ilyen készítményekhez édesítő-, illatosító- és színezőanyagokat is. Emlős állatok és madarak kezelésére takarmány-előkeverékek (premixek) készíthetők, kémé- 35 nyítővel, zabliszttel, szárított halhússal, halliszttel, egyéb lisztfélékkel és hasonlókkal, mint vívőanyagokkal. Az (I) általános képletű vegyületek trankvüláns hatású gyógyszerekként 0,01—2,0 mg/kg orális 40 vagy parenterális adagokban adhatók be, a fentebb említett készítmények alakjában, feszültségi és izgalmi állapotok gyógykezelésére, állatoknál pl. a szállítás folyamán fellépő izgalmi állapotok megelőzésére is alkalmasak ezek a készítmények. 45 A (IV), (V), (Va), (VI), (Via), (VII), (Vila), (IX) és (X) általános képletű közbensőtermékek is alkalmazhatók ilyen célokra, ezeknél azonban az adagok nagyobbak, pl. 5-200 mg/kg között lehetnek. 50 A találmány szerinti eljárás (II) általános képletű kiindulóanyagai, a helyettesített és helyettesítetlen 2-klór-4-fenil-kinolok részben már ismert vegyületek -vö. pl. G. A. Reynolds és C. R. Häuser, J. Ara. Chem. Soc. 72, 1852 (1950)- 55 vagy az ismertekhez hasonló módon könnyen előállíthatók az alábbi példákkal kapcsolatban ismertetett módszerek szerint. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kivitele során a (III) általános képletű 2-hidrazino-4-fenil- 60 -lanolinokat olymódon állítjuk elő, hogy a (II) általános képletű 2-klór-4-fenil-kinolin kiindulóanyagot hidrazinhidráttal melegítjük. A találmány szerinti eljárás egy előnyös kiviteli módja esetében ezt a reakciót a reakcióelegy forráspontjának 65 megfelelő hőmérsékleten folytatjuk le, dolgozhatunk azonban 25 C° és 118C° közötti egyéb hőmérsékleteken is, a reakcióidő az alkalmazott hőmérséklettől is függően 1-18 óra lehet. A reakciót oldószer, mint rövidszénláncú alkanol, pl. metanol, etanol, 1- vagy 2-propanol jelenlétében folytathatjuk le, oldószer alkalmazása azonban nem feltétlenül szükséges. A reakció egyik előnyös lefolytatási módja esetében a reakcióelegyet nitrogén-légkörben egy óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A reakció befejeztével a reakcióelegyet betöményítjük, vízbe öntjük és a kivált, vízben nem oldódó terméket szűréssel elkülönítjük. A termék tisztítása a szokásos módszerekkel, mint például kromatografálással vagy általában átkristályosítással történhet. A fenti módon kapott (III) általános képletű 2-hidrazino-4-fenil-kinolint olymódon alakítjuk át a megfelelő (IV) általános képletű 1-helyettesített, 5-fenil-s-triazolo[4,3-a]kinolinná, hogy a (III) általános képletű vegyületet valamely ortokarbonsav rövidszénláncú alkanol-észterével, pl. ortoecetsav-trimetilészterrel vagy -trietilészterrel melegítjük. E reakció lefolytatására 80 C° és 170 C° közötti hőmérsékletek alkalmasak. Oldószert is alkalmazhatunk, bár ez nem feltétlenül szükséges, oldószerként pl. heptán, oktán, metilciklohexán, benzol, toluol, o-, m- vagy p-xilol használható. A találmány szerinti eljárás egyik előnyös kiviteli módja esetében a reakciót nitrogén-légkörben, valamely magasabb forráspontú oldószer, pl. xilol alkalmazásával, a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérsékleten folytatjuk le. A reakció folyamán az ortoészter elbomlása folytán keletkező rövidszénláncú alkanol desztilláció útján távolítható el a reakcióelegyből. A kapott (IV) általános képletű reakcióterméket a szokásos módszerekkel nyerhetjük ki és tisztíthatjuk, pl. a reakcióelegy szárazra párlása, extrakció, kromatografálás és/vagy átkristilyosítás útján. A (IV) általános képletű vegyület oxidálása útján, az alkalmazott oxidálószertől és a reakciókörülményektől függően 2-(3-helyettesített-4H-l,2,4-triazol-4-il)-benzofenont és/vagy 4-(2-benzoilfenil)-5-helyettesített-4H-l,2,4-triazol-3-karboxaldehidet, tehát az (V) és/vagy (Va) általános képletnek megfelelő reakcióterméket kapunk. Az oxidációt nátrium-perjodáttal, káliumpermanganát vagy ruténium-dioxid katalizátor alkalmazásával, továbbá ózonnal vagy hasonlókkal folytathatjuk le. Ózon oxidálószerként való alkalmazása esetén az (V) és (Va) általános képletű vegyületek 4