164348. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-fenil-4H-S-triazolo-[4,3-a][1,4]-benzodiazepin származékok előállítására (trankvilláns és izomrelaxáns hatás)
3 164348 4 szerrel való kezelés útján előzőleg szintén valamely (V) általános képletű vegyületté alakíthatunk, amely azután részt vesz a fenti reakcióban, 5. a kapott (VI) általános képletű 2-[3-(hidroximetil)-5-helyettesített-4H-l,2,4-triazol-4-il]-benzofenont valamely halogénezőszerrel, mint például foszfortribromiddal, foszforoxikloriddal, foszfortrijodiddal vagy tionilkloriddal való reagáltatás útján halogeniddé alakítjuk és így a megfelelő (VII) általános képletű 2-[3-(halogénmetii)-5-helyettesített-4H-l,2,4-triazol-4-il]-benzofenonhoz jutunk, 6. a fenti módon kapott (VII) általános képletű 2-[3-(halogénmetil)-5-helyettesített-4H-l,2,4--triazol-4-il]-benzofenont ammóniával való reagáltatás útján a megfelelő (VIII) általános képletű l-helyettesített-6-fenil-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepinné alakítjuk át, 7. valamely (VIII) általános képletű 1-helyettesített-6-fenil-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazpint kívánt esetben azután valamely 1—3 szénatomos alkilcsoportokat tartalmazó dialkilkarbonáttal reagáltatunk erős bázis, mint például nátriumhidrid jelenlétében, amikoris a megfelelő (IX) általános képletű 1 -helyettesített-6-fenil-4H-s-triazolo[4,3-a][ 1,4]benzodiazepin-4-karbonsav-alkilésztert kapjuk, 8. a kapott (IX) általános képletű 1-helyettesített-6-fenil-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin-4-karbonsav-alkilésztert erős bázis, mint például nátriumhidrid jelenlétében valamely alkilhalogeniddel reagáltatjuk és így a megfelelő 1-helyettesített-4-alkil-6-fenil-4H-s-triazolo[4,3-a][ 1,4 J- benzodiazepin-4-karbonsav-alkilésztert (X) kapjuk, 9. a fenti módon kapott (X) általános képletű 1 -helyettesített-4-alkil-6-fenil-4H-s-triazolo [4,3-a][l,4]benzodiazepin-4- karbonsav-alkilésztert rövidszénláncú alkanolban, pl. metanolban vagy etanolban, valamely erős bázissal, mint például nátriumvagy káliumhidroxiddal elszappanosítjuk és így semlegesítés után a megfelelő (I) általános képletű 1 -helyettesített-4-alkil-6-fenil-4H-s-triazolo [4,3-a][l,4]benzodiazepint kapunk. A fenti eljárás egy változata értelmében eljárhatunk olymódon is, hogy a 3. reakciólépésben kapott (Va) általános képletű 4-(2-benzoilfenil)-5--helyettesített-4H-l,2,4-triazol-3-karboxaldehidet egy erre alkalmas oldószerben valamely hidroxilamin-sóval és egy bázissal melegítjük, amikoris a megfelelő 4-(2-benzoilfenil)-5-helyettesített-4H-l,2,4-triazol-3-karboxaldehid-oximot (Via) kapjuk, majd ezt katalitikus hidrogénezéssel a (Vila) általános képletű 5,6-dihidro-l-helyettesített-6-fenil-4H-s-triazolo[4,3-a][ 1,4]benzodiazepinekké alakítjuk, az így kapott (Vila) általános képletű vegyületet azután azodikarbonsav-dietilészterrel melegítjük valamely, a reakció szempontjából közömbös oldószer, mint például benzol jelenlétében, és így a megfelelő (VIII) általános képletű l-helyettesített-6-fenil-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepint kapjuk, amelyet azután a fent leírt módon reagáltatunk tovább. Az eljárás egy további változata értelmében eljárhatunk oly módon is, hogy a (IX) általános képle tű 1 -helyettesített-6-fenil-4H-s-triazolof 4,3-a][ 1,4]benzodiazepin-4-karbonsav-alkilésztert erős bázissal, pl. vizes n nátriumhidroxid-oldattal hidrolizáljuk és a közvetlenül kapott nátriumsót semlegesítjük, amikoris a megfelelő 1-helyettesitett-6-fenil-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepint kapjuk. Mindezekben a fentiek során említett általános képletekben az általános jelek jelentése megegyezik az előzőkben adott meghatározás szerintivel. A fenti meghatározásokban szereplő 1—3 szénatomos alkilcsoportok példáiként a metil-, etil-, propil- és izopropil-csoport említhetők. A találmány szerinti új vegyületekhez kémiai és hatástani szempontból legközelebb álló ismert vegyületek példáiként a 7-Mór-2-metUamino-5-fenil-3H-1,4-benzodiazepin-4-oxid (klórdiazepoxid) és a 7-klór- l-metil-5-fenil-l,3-dihidro-2H-l ,4-benzodiazepin-2-on (diazepam) említhetők, ezeket a 2 893 992 illetőleg 3 109 843 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírások ismertetik. Az új vegyületek trankvilláns és szedatív hatása -az egyes vegyületektől és a kísérleti módszerektől függően - körülbélül négyszerestől 20-szorosig menő mértékben felülmúlja az említett ismert vegyületekét. Emellett a találmány szerinti eljárás olyan új előállítási módot tesz lehetővé, amely az ilyenfajta vegyületek eddigi előállításmódjától eltérően kiküszöböli a költséges és általában szabadalmakkal védett benzodiazepinszármazékok kiindulási anyagként való alkalmazását, és könnyen hozzáférhető, olcsó kiindulási anyagokból, technológiailag előnyösen kivitelezhető, jó termelési hányadokat biztosító reakciólépésekben jut el a kívánt értékes végtermékekhez. A találmány szerinti eljárással előállítható 1 - me til -6-fenil-8-klór-4H-s-triazolo[4,3-a][ 1,4]benzodiazepin szedatív hatását az egéren, a szokásos módszerekkel végzett alábbi farmakológiai kísérletek eredményei szemléltetik: Üveghenger-próba [Med. Exp. 4, 11 (1961)]: az egereket egy függőleges üveghengerbe helyezzük, amelyekből a kezeletlen állatok 30 másodperc alatt ki tudnak mászni. Hatásos adagként a hatóanyag oly adagjai tekinthetők, amelyek beadása esetén az egerek 50%-a nem mászik ki az üveghengerből. A fent említett vegyület hatásos adagja (EDS0) egéren, intraperitoneális beadás esetén 0,09 mg/kg, orális beadás esetén pedig 0,6 mg/kg. Csésze-próba: az egereket 10 cm átmérőjű, 5 cm magas, faforgácsba részlegesen beágyazott Petri-csészékbe helyezzük, a kezeletlen egerek igen rövid idő alatt kimásznak a csészékből. A trankvilláns hatást az mutatja, ha az egér 3 percnél hosszabb ideig marad bent a csészében. Az ED50 -érték az az adag, amelynek beadása esetén az egerek 509^a legalább 3 percig a csészében marad. Intraperitoneális beadás esetén az ED50 -érték 0,15 mg/kg, orális beadás esetén 0,045 mg/kg. Piedesztál-próba: az egereket a szabványos egér-dobozban egy emelvényre helyezzük, a kezeletlen egerek 1 percnél rövidebb idő alatt visszamásznak a doboz padlózatára. A trankvilláns hatás érvényesülése esetén az egerek 1 percnél 2
