164346. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált pirido [3,2-d]-pirimidinek előállítására
3 164346 4 tekből indulhatunk ki, amelyek képletében Zx és Z2 mindegyike kicserélhető csoportot jelent, és a reakciót több lépésben végezzük. Például 2,4-diklór-6-metil-pirido[3,2-d]pirimidin reagáltatása esetén a 4-helyzetben levő klóratomot már 0 és 40 C° között kicseréljük, majd a 2-helyzetű klóratomot csak magasabb hőmérsékleten cseréljük ki. b) Olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Rí vagy R2 egyike szabad piperazinocsoportot jelent, és a másik a 4-helyzetben acilcsoporttal szubsztituált piperazinocsoport kivételével azonos Rí, illetve R2 fenti jelentésével, egy IV általános képletű vegyületet dezacilezünk - ebben a képletben R3 a fenti jelentésű, és R4 vagy Rs egyike 4-helyzetben acilcsoporttal szubsztituált piperazinocsoportot jelent, és a másik R1( illetve R 2 fent megadott jelentésével azonos —. Az acilcsoport lehasítását előnyösen hidrolízissel bázis, például káliumhidroxid vagy sav, például sósav jelenlétében, célszerűen oldószerben, például vízben vagy izopropanolban végezzük a használt oldószer forráspontjáig terjedő hőmérsékleten. c) Olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R! vagy R2 egyike adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált 1-oxidotiomorfolino- vagy 1,1-dioxidotiomorfolinocsoportot jelent, és a másik R1; illetve R2 fent megadott jelentésével azonos az adott esetben 1—4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált tiomorfolinocsoport kivételével, egy V általános képletű vegyületet oxidálunk - ebben a képletben R3 a fenti jelentésű, és R 6 vagy R 7 egyike adott esetben 1—4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált tiomorfolinocsoportot jelent, és a másik Rí, illetve R2 fenti jelentésével azonos —. Az oxidációt célszerűen peroxivegyülettel, például hidrogénperoxiddal, perecetsawal, vagy nátriumperjodáttal, előnyösen oldószerben, például jégecetben vagy metanolban, és célszerűen 0 és 50 C° között végezzük. d) Olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Rj és R2 a fenti jelentésűek, és R3 hidrogénatomot jelent, egy VI általános képletű vegyületet akroleinnel vagy glicerinnel oxidálószer és savas kondenzálószer jelenlétében reagáltatunk. A reakciót oxidálószer és savas kondenzálószer, például kénsav vagy foszforsav jelenlétében 25 és 150 C° között, előnyösen 100C°-on végezzük. Oxidálószerként nitrobenzolt, arzénpentoxidot, pikrinsavat, nitrobenzolszulfonsavat, vas(HI)oxidot vagy vas(III)kloridot használhatunk [J. Amer. Chem. Soc. 70, 254 (1948) és Organic Reactions, 7. kötet, 59-98, Wiley, New York 1953]. Ha az a)—d) eljárásváltozatokban olyan I általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében Rj és/vagy R2 szabad piperazinocsoportot jelent, akkor kívánt esetben utólag acilezhetjük. Az utólagos acilezést előnyösen a megfelelő savhalogeniddel, savanhidriddel vagy a megfelelő savval vízleválasztó alkalmazásával vagy vízelvonószer, például N,N'-diciklohexilkarbodiimid jelenlétében végezzük, a karbamoilcsoportot előnyösen alkálifémcianáttal enyhén savas oldatban való reagáltatással vihetjük be. 5 Az a)—d) eljárásváltozatokban kiindulási anyagként használt II—VI általános képletű vegyületeket az irodalomból ismert módszerekkel állíthatjuk elő. Például 2,4-diklór-pirido[3,2-d]pirimidint [J. Amer. Chem. Soc. 78, 973 (1956), J. Chem. 10 Soc. 1956, 1045 és 4433] egy megfelelő aminnal alacsonyabb hőmérsékleten, például 0-40 C°-on reagáltatva egy II általános képletű megfelelő 2-klór-4-amino-vegyületet kapunk [W. J. Irwin és D. G. Wibberley, Advances in Heterocyclic 15 Chemistry 10, 149 (1969)]. Például 2,4-diklór-pirido[3,2-d]pirimidínt 1 egyenérték alkálifémhidroxiddal alacsony hőmérsékleten enyhe körülmények között hidrolizálva 2-klór-4-hidroxi-pirido[3,2-d]pirimidint kapunk, 20 amelyet magasabb hőmérsékleten megfelelő aminnal reagáltatunk. Ezután a kapott 2-amino-4-hidroxi-vegyületet átalakítjuk a megfelelő II általános képletű 2-amino-4-halogén-vegyületté. A II általános képletű halogénvegyületet a 25 megfelelő merkapto- vagy hidroxilvegyülettel erős bázis jelenlétében átalakíthatjuk a megfelelő II általános képletű szubsztituált merkapto- vagy hidroxilvegyületté, a kapott II általános képletű merkapto-vegyületet további oxidációval alakíthat-30 juk át a megfelelő szulfinil- vagy szulfonilvegyületté. A IV és V általános képletű kiindulási vegyületeket célszerűen a találmány szerinti eljárás a) változatával állítjuk elő. 35 A VI általános képletű kiindulási vegyületet az irodalomból ismert 2,4-diklór-5-nitro-pirimidinből [J. Chem. Soc. 1951, 1568] a 4- és 2-helyzetű halogénatomoknak H-Rj, illetve H—R2 képletű megfelelő aminokkal való fokozatos kicserélésével, 40 majd a nitrocsoport redukciójával állítjuk elő. A kapott I általános képletű vegyületeket kívánt esetben fiziológiailag elviselhető savakkal sókká alakíthatjuk át. Savként például sósavat, hidrogénbromidot, kénsavat, foszforsavat, tejsavat, 45 citromsavat, borkősavat és maleínsavat használhatunk. Az I általános képletű vegyületeknek értékes farmakológiai tulajdonságaik vannak, különösen nagyon erős trombocita-aggregációt és adhéziót 50 gátló hatásuk van. Bizonyos vegyületek, például a 4-piperazino-2-(l-oxidotiomorfolino)-pirido[3,2-d]pirimidin, a 4-piperazino-2-tiomorfolino-pirido[3,2-d] pirimidin és a 2-piperazino-4-(l-oxidotiomorfolino)-pirido[3,2-d]pirimidin vérnyomást csökkentő 55 hatásúak is. A trombocita-aggregációt gátló hatást például Born és Cross [J. Physiol. 170, 397 (1964)] vagy K. Breddin [Schweiz. Med. Wschr. 95, 655-660 (1965)] módszerével, az adhézióra való hatást az 60 úgynevezett visszatartási vizsgálattal például Morris szerint (E. Deutsch, E. Gerlach és K. Moser: 1. Internationales Symposium über Stoffwechsel und Membranpermeabilität von Erythrocyten und Thrombozyten, Bécs 1969, Georg Thieme, Stutt-65 gart), és a vérzési időt meghosszabbító hatást 2
