164340. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acilamido-3-(2-oxopirimidin- 4-IL-tio) -cef-3-EM-4-karbonsavszármazékok előállítására
5 164340 6 -nátriumsót felnőtt páciensnek 4-6 óránként kb. 0,25-1 g adagban adjuk. Az alábbiakban -a találmány oltalmi körének korlátozása nélkül - példákat ismertetünk a találmány szerinti eljárásra. A példákban szereplő hőmérsékletértékek korrekció nélkül vannak megadva, a százalékok súlyszázalékok. 1. példa: 10 7-(2-tienilacetamido)-3-(2-oxopirimidin-4--il-tio)-metil-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsó a) 5 g 7-(2-tienüacetamido)-cefalosporánsav-nát- 15 riumsót és 1,6 g 4-tiopirimidin-2-ont feloldunk 100 ml dimetilszulfoxidban, majd az oldatot 3 órán keresztül 60C°-on melegítjük. A reakcióelegyhez ezután 1 n sósavat adunk és pH-ját 1,0—2,0 közé állítjuk be, majd a reakcióterméket 20 szűrjük. A terméket kismennyiségű vízben szuszpendálunk, a szuszpenzió pH-ját nátriumhidroxid hozzáadásával 7,0-ra állítjuk be és az oldatot liofilizáljuk. Ilyen módon 55%-os hozammal 3,5 g 7-(2-tienilacetamido)-3-(2-oxopirimidin-4-il-tio)-metil-cef-3-em4-karbonsav-nátriumsót kapunk. Bomláspont: 180-183 C°. Infravörös spektrum (KBr pasztilla): sávok: 1760 03-laktám), 1665 (-CONH-), 1610 (-COO")cm_1 . Ultraibolya spektrum (6,95 pH-jú foszfátpuffer-oldatban): Xmax = 230 (e, 15400), 275 (e, 12600), 297 (e, 13000) nví. Elemanalízis C t s HÍ 6 N 4 S 3 O 5 Na • H2 O összegképletre számítva: számított: talált: C% = 42,86, N% = 11,11, C% = 42,95, N% = 10,58, H% = 3,37, S% = 19,05, H% = 3,28, S% = 19,03. Antimikrobális spektrum agarhígításos (mcg/ml, módszer): Mikroorganizmus Példa szerinti vegyület Cefaloridin 1 Cefalotin 2 Staphylococcus aureus 209 P 0,01 0,02 <0,02 Staphylococcus aureus No. 87 0,2 20 0,5 Bacillus subtilis PCI 219 <0,01 0,05 0,02 Sarcina lutea PCI 1001 0,05 0,05 0,1 Escherichia coli NIHJ 1 10 20 Klebsiella pneumoniae Kbl 1 10 2 Proteus vulgaris Eb 51 0,5 5 2 Proteus mirabilis Eb 59 2 10 10 b) 1,7 g 7-amino-3-(2-oxopirimidin-4-il-tio)-metil-cef-3-em-4-karbonsavat feloldunk 5ml In nátriumhidroxid-oldatban. Az oldást jéghűtés közben végezzük. Az oldathoz hozzáadunk 1,68 g nát- 40 riumhidrogénkarbonátot és 10 ml etilétert, majd cseppenként, 10 perc alatt, 0,96 g 2-tíenil-acetilkloridot tartalmazó 5 ml etilétert. Az oldatot á fenti hőmérsékleten további 30 percen keresztül, szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd a 45 vizes fázist elválasztjuk. A vizes fázis pH-ját jéghűtés közben 1 n sósavval 1,0-2,0 értékre állítjuk be, a kivált csapadékot elkülönítjük és az 1. a) példában ismertetett módon kezeljük. Ilyen módon 2,3 g 7-(2-tienüacetamido)-3-(2-oxopirimi- 50 din-4-il-tio)-metilcef-3-em-4-karbonsav-nátriumsót kapunk (hozam: 91%). c) 5 g j3-metilszulfoniletil-7-(2-tienilacetamido)-cefalosporanátból kiindulva az 1. a) példában ismertetett eljárással 3,2 g /3-metilszulfonil-etil- 55 7-(2-tiemlacetamido)-3-(2-oxopirimidin-4-il-tio)Hmetilcef-3-em-4-karboxilátot állítunk elő. Ezt a terméket 50 ml 50%-os vizes tetrahidrofurán-oldatban oldjuk és - pH 8,0-ig - óvatosan 1 n nátriumhidroxid-oldatot adunk az elegyhez. Ezután az 60 oldat pH-ját 1 n sósavval 3,0 értékre állítjuk be és a tetrahidrofuránt vákuumdesztillációval eltávolítjuk. A kivált kristályokat elkülönítjük és 1 n nátriumhidroxid-oldatot adunk hozzá. A vizes oldat pH-ját 7,0-ra állítjuk be, majd az oldatot 65 liofilizáljuk. Ilyen módon 2,4 g 7-(2-tienilacetamid o ) - 3 - ( 2 - o x o pirimidin-4-il-tio)-metil-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsót kapunk. A vegyület analitikai jellemzői megegyeznek az 1. a) példában előállított vegyületével. 2. példa: 7-(D-5-aminoadipoilamido)-3-(2-oxopirimidin-4--ü-tio)-metilcef-3-em-4-karbonsav-dinátriumsó 2,27 g 3-acetoximetil-7-(D-5-aminoadipoilamido)-cefalosporánsav-nátriumsót és 0,65 g 4-tiopirimidin-2-ont feloldunk 30 ml dimetilszulfoxidban. Az oldatot 6 órán keresztül 60 C°-on tartjuk, majd a reakcióelegy pH-ját 0,5 n sósavval 2,0 értékre állítjuk be. A reakcióelegyhez 2 liter acetont adunk, a kivált csapadékot elkülönítés után kismennyiségű vízben szuszpendáljuk, nátriumhidroxiddal 7,0 értékre állítjuk be a szuszpenzió pH-ját, majd az elegyet liofilizáljuk. Ilyen módon 2 g 7-(I>5-aminoadipoilamido)-3-(2-oxopirirnidin-4--il-tio)-metilcef-3-em-4-karbonsav-nátriumsót kapunk. A termék bomláspontja 230—237 C°. Infravörös spektrum (KBr): sávok: 1760 03-laktám), 1605 (-COO-)cm'1 . 1665 (-CONH-), 3
