164333. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-(1-adamantil)-2-karboxi-1-azaciklusos vegyületek előállítására

3 164333 4 b) Egy VII általános képletű vegyületet vagy annak sóját vagy észterét -ebben a képletben n a fenti jelentésű - egy VIII általános képletű vegyülettel kondenzáljuk —ebben a képletben Ad a fenti jelentésű, és X reakcióképes szerves vagy 5 Szervetlen észtercsoportot jelent —. c)Egy IV általános képletű vegyületet -ebben a képletben n a fenti jelentésű, és Y3 és Y

4 közül az egyik -NH-Ad csoportot, a másik egy io reakcióképes szerves vagy szervetlen észtercsoportot jelent— vagy annak sóját vagy észterét intramolekulárisan ciklizáljuk. Az a)-c) eljárásváltozatok bármelyike szerint 15 előállított terméket azután kívánság esetén alkalmas sorrendben egy vagy több alábbi műveletnek vetjük alá: (1) eltávolítjuk a karboxilcsoporton levő észter- 20 csoportot, (2) észterezzük a karboxilcsoportot egy 1-6 szénatomos alkilcsoport bevitelével, (3) az izomerkeveréket szétválasztjuk az egyes optikai izomerekre, 25 (4) a terméket átalakítjuk alkálifémsójává vagy savaddiciós sójává. Az a) eljárásban a kondenzációt előnyösen savakceptor, elsősorban nátriumhidrogénkarbonát 30 jelenlétében végezzük. Mintkét Y1

szénhidrogén-szulfoniloxicsoportot, például metánszulfoniloxivagy p-toluol-szulfoniloxicsoportot vagy klór- vagy jódatomot jelenthet, de előnyös, ha brómatomot képviselnek. A kondenzációt általában iners szer- 35 ves oldószerben, előnyösen toluolban, xilolban vagy acetonitrilben, és magasabb hőmérsékleten, például az oldószer forrási hőmérsékletén hajtjuk végre. A b) és c) eljárásban a reakcióképes szerves 40 vagy szervetlen észtercsoport szénhidrogén-szulfoniloxicsoport, például metánszulfoniloxi- vagy p-toluol-szulfoniloxicsoport vagy klór-, bróm- vagy jódatom lehet. Előnyösen iners oldószer, például xilol, N,N-dimetilformamid vagy acetomtril jelen- 45 létében (ez a c) eljárásban víz is lehet) és magasabb hőmérsékleten, például az oldószer fonáspontján végezzük a reakciót. A reakciót savakceptor, például nátriumkarbonát vagy nátriumhidrogénkarbonát, vagy tercier amin, például 50 trietilamin jelenlétében végezhetjük. Ha oldószerként vizet használunk, a ciklizálást erős sav, előnyösen ásványi sav jelenlétében végezzük. A IV általános képletű vegyületek a megfelelő 55 N-acilvegyületekből előnyösen erős ásványi savval, például sósavval hidrolizálva állíthatók elő. Ilymódon az N-acilvegyületnek a IV általános képletű vegyületté hidrolizálását és a IV általános képletű vegyület azt követő ciklizálását egyszerűé» 60 egyetlen lépésben hajthatjuk végre. A nitrogénatomon levő acilcsoport valamely alkalmas védőcsoport, például benzoilcsoport lehet, ez az említett N-acilvegyületnek például egy aco-dihalogénalkánból való előállításakor előnyös, amikor a 65 halogénatomokat ismert módszerek szerint N-adarnantilacilamincsoporttal és egy a-halogénkarboximetilcsoporttal helyettesítjük. Azokat a IV általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Y4 -NH-Ad általános képletű csoportot jelent, például az [A] reakcióséma szerint állíthatjuk elő - ezekben a képletekben Ad és n a fenti jelentésűek, X reakcióképes észtermaradékot, előnyösen klór-, bróm- vagy jódatomot jelent, és ROH kevés szénatomos alkoholt vagy vizet jelent-, azokat az IVA általános képletű vegyületeket, amelyek képletében X szénhidrogén-szulfoniloxicsoportot jelent, egy X általános képletű vegyület laktongyűrűjének felnyitásával kapott megfelelő hidroxilvegyület szelektív O-acilezésével állíthatjuk elő. Amikor az I általános képletű savra vagy farmakológiailag elfogadható sójára van szükség, rendszerint előnyösebb a megfelelő észtert előállítani, majd a keletkezett N-(l-adamantil)-azaciklusos-karbonsav-észtert savvá alakítani. Ezt kívánság esetén gyógyászatilag elviselhető sójává alakíthatjuk át. A II vagy IV általános képletű sav valamely észterét például előnyösebb alkalmazni, mint magát a savat. A metil- vagy etilészter előnyösen báriumhidroxiddal a kívánt savvá hidrolizálható, a benzilészter a kívánt savvá például palládiumszénnel hidrogenolizálható. A benzil-, szubsztituált benzil- és 2,4-dinitrobenzolszulfenilészter gyakran fotolízis által is kényelmesen a kívánt savvá alakítható. Amikor a termék optikai izomerek keverékéből áll, ezeket a szokásos módszerekkel, például diasztereomer sóik frakcionált kristályosításával különíthetjük el. A farmakológiailag elfogadható savaddiciós sók a szokásos módon állíthatók elő, például olymódon, hogy a szabad bázist szerves oldószerben oldjuk vagy szuszpendáljuk, és a kívánt savval reagáltatjuk. Utána a só például kristályosítással elkülöníthető. A példákban leírt kísérletek során a következő kitermelésekkel kaptuk a termékeket: a) eljárásváltozat: 30-35%, b) eljárásváltozat: 25-45%, c) eljárásváltozat: 20-36%. Az alkálifémsók és savaddiciós sók előállítása: 75-90%. A következő példák szemléltetik a találmány szerinti vegyületek előállítását. 1. példa: 1 -(1 -Adamantil)-2-metoxikarbonil-azetidin 1,8 liter acetonitrilhez 101,1 g 1-aminoadamantánt, 192g 2,4-dibrómvajsav-metilésztert és 124g nátriumhidrogénkarbonátot adunk, és 24 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, majd 9 liter telített, vizes nátriumklorid-oldatba öntjük, és éterrel extraháljuk. A szerves kivonatot nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük, az oldószert eltávolít-2