164327. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-helyettesített-5-fenil-7-halogén -1,3-dihidro-2H- 1,4-benzodiazepin-2-on-származékok előállítására
11 164327 12 vagy a káliumhidroxid, alkáliföldfémhidroxidok, mint amilyen a báriumhidroxid vagy a kalciumhidroxid, alkálifém-karbonátok, mint amilyen a nátriumkarbonát vagy a káliumkarbonát, alkálifém-alkoxidok, mint amilyen a nátrium-metoxid 5 vagy a nátriumetoxid, ásványi savak, mint amilyen a sósav, brómhidrogénsav vagy a jódhidrogénsav alkalmazhatók. Oldószerként a reakció lefolytatására víz, rövidszénláncú alkanolok, mint amilyen a metanol, etanol, izopropanol vagy ezek 10 vízzel képezett elegyei, továbbá víz és egyéb szerves oldószerek, mint amilyen a dioxán, aceton, etilénglikol, propilénglikol, etilénglikol-monometiléter, etilénglikol-monoetiléter, etilénglikol-dietiléter, dimetilszulfoxid vagy hasonlók 15 elegyei használhatók. A reakciót szobahőmérsékleten vagy melegítéssel folytathatjuk le. Az (I/c) általános képletű vegyületek átalakíthatók továbbá az (I/k) általános képletnek - ahol Rí, Rg , R 9 , Rio és q jelentése megegyezik a 20 fenti meghatározás szerintivel — megfelelő' vegyületekké is. Ez az átalakítás olymódon történhet, hogy az (I/c) általános képletű vegyületet valamely (XVIII) általános képletű karbonilvegyülettel — ahol R9 és Rj 0 jelentése megegyezik a fenti 25 meghatározás szerintivel — vagy ennek di-(rövidszénláncú)-alkoxi-származékával [di-(rövidszénláncú)-alkilacetátok] reagáltatjuk. Az e reakció kiindulóanyagaként alkalmazható dialkoxi-származékok példáiként a dimetoxi-vegyületek, mint 2,2-dime- 30 toxi-propán, dietoxi-vegyületek, mint 2,2-dietoxi-propán, valamint metoxi-etoxi-vegyületek, mint 2-metoxi-2-etoxi-propán említhetők. A reakciót előnyösen valamely, a reakció szempontjából közömbös oldószerben, célszerűen vízelvonószer 35 jelenlétében folytatjuk le. >Vízelvonószerként pl. sósav, kénsav, p-toluolszulfonsav, metánszulfonsav, vízmentes rézszulfát és hasonlók alkalmazhatók. A reakció céljaira alkalmas közömbös oldószerek példáiként a toluol, benzol, xilol, dioxán, 40 tetrahidrofurán, dimetilformamid, metilénklorid, kloroform, széntetraklorid és hasonlók említhetők. Felhasználható oldószerként a (XVIII) általános képletű karbonilvegyületnek vagy e vegyület dialkoxi-származékának a feleslege is. A reakciót 45 általában szobahőmérsékleten folytatjuk le, a reakció lefolyásának szabályozása céljából azonban kívánt esetben ennél alacsonyabb vagy magasabb hőmérsékleten is dolgozhatunk. Az (III) általános képletnek - ahol Rí, R8 és 50 q jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel, Z' pedig karbonilcsoportot vagy egy \r ^R. 55 általános képletű csoportot és ebben R9 és R i0 60 jelentése a fenti meghatározás szerinti — megfelelő vegyületek hidrolízis útján a megfelelő (I/c) általános képletű vegyületekké alakíthatók át. Ezt a hidrolízist valamely oldószerben vagy oldószerelegyben, célszerűen sav jelenlétében folytatjuk le. 65 Oldószerként víz vagy rövidszénláncú alkanol, mint amilyen a metanol, etanol vagy izopropanol, vagy pedig víz és valamely szerves oldószer, mint például rövidszénláncú alkanol (pl. a fentiek), dioxán, etilénglikol, propilénglikol, etilénglikol-monometiléter, etilénglikol-monoetiléter, etilénglikol-dimetiléter, etilénglikol-dietiléter, dietilénglikol-(rövidszénláncú)-alkiléter, dimetilszulfoxid vagy hasonlók elegyei alkalmazhatók. A reakcióhoz felhasználható savak példáiként a sósav, brómhidrogén-, jódhidrogén-, továbbá szerves savak, mint az ecetsav, oxálsav vagy hangyasav említhetők. A reakciót általában szobahőmérsékleten vagy melegítéssel folytatjuk le. A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű benzodiazepin-származékok gyógyszerészeti szempontból elfogadható savakkal sókat képeznek. A sóképzésre felhasználható savak példáiként a sósav, brómhidrogén-, kénsav, foszforsav, salétromsav, ecetsav, maleinsav, fumársav, borkősav, borostyánkősav, citromsav, kámforszulfonsav, etánszulfonsav, aszkorbinsav, tejsav és hasonlók említhetők. Az (I) általános képletű benzodiazepin-származékok és gyógyszerészeti szempontból elfogadható savaddiciós sóik a gyógyászatban trankvilláns, szedatív, izomrelaxáns, antikonvulzáns és altató hatású gyógyszerekként kerülhetnek alkalmazásra. Az (I) általános képletű benzodiazepin-szárma- . zékok és gyógyszerészeti szempontból elfogadható savaddiciós sóik gyógyászati célokra parenterális vagy orális úton adhatók be, a szokásos adagolási egységek alakjában. Az adagolási egységek alakja és hatóanyagtartalma az adott esetekben fennálló egyéni szükségleteknek megfelelően választható meg, általában szilárd vagy folyékony adagolási egységeket, mint tablettákat, drazsékat, kapszulákat, szuszpenziókat, oldatokat, elixireket és hasonlókat állítunk elő, a gyógyszerészeiben szokásos eljárásokkal. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik, megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre semmilyen szempontból nincsen ezekre a példákra korlátozva. 1. példa: 5 g 5-fenil-7-klór-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on 40 ml N,N-dimetilformamiddal készített oldatát hozzáadjuk 1,3 g nátrium-metoxid 40 ml N,N-dimetilformarriiddal készített szuszpenziójához, és az elegyet 1 óra hosszat melegítjük 50-60 C° hőmérsékleten. Ezután lehűtjük az elegyet és 10 C° alatti hőmérsékleten 3,1 g glicerin-a-monoklórhidrin 20 ml vízmentes toluollal készített oldatát adjuk hozzá. Az elegyet 120-130 C° hőmérsékleten 12 óra hosszat keverjük, majd lehűtjük, jeges vízbe öntjük és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos kivonatokat egyesítjük, vízmentes nátriumszurfáttal szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot ismét oldjuk kloroformban és szilikagélen kromatografáljuk, etilacetáttal eluálva, az 6
