164327. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-helyettesített-5-fenil-7-halogén -1,3-dihidro-2H- 1,4-benzodiazepin-2-on-származékok előállítására
13 164327 14 eluátumból szilárd termék alakjában kapjuk az l-(j3 7-dihidroxi-propil)-5-fenil-7-klór-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont. Az izopropilalkohol és izopropiléter elegyéből átkristályosított termék 154—155 C°-on olvadó színtelen prizmás kristályo- 5 kat képez. Hozam: 72%. 2. példa: 10 5 g 5ifenil-7-klór-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on 40 ml N,N-dimetilformamiddal készített oldatát hozzáadjuk 1,3 g nátrium-metoxid 40 ml N,N-dimetilformamiddal készített szuszpenziójához és az elegyet 1 óra hosszat melegítjük 50-60 C° 15 hőmérsékleten. Ezután 4 g 2-hidroxi-3-metoxi-propilklorid 20 nil N,N-dimetilformamiddal készített oldatát adjuk a fenti elegyhez és az így kapott elegyet 9 óra hosszat keverjük 120—120 C° hó'mérsékleten. Ezután lehűtjük a reakcióelegyet, 20 jeges vízbe öntjük és éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatokat egyesítjük, telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot kloro- 25 formban oldjuk és az oldatot szilikagélen kromatografáljuk., Kloroform és etilacetát 1:1 térfogatarányú elegyével eluálunk, az eluátumból szilárd termék alakjában kapjuk az l-(|3-hidroxi-7-metoxi-propil)-5-fenil-7-klór-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiaze- 30 pin-2-ont. Metilénklorid és izopropiléter elegyéből történő átkristályosítás után 116-118C°-on olvadó színtelen prizmás kristályokat kapunk. Hozam: 64%. 3. példa: A 2. példában leírt módon dolgozunk, de azzal az eltéréssel, hogy az ott említett 5-fenil-7- 40 -klór-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on helyett egyenértékű mennyiségű 5-(o-fluorfenil)-7-klór-l,3--dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ont alkalmazunk kiindulóanyagként, ilymódon l-(j3-hidroxi-'y-metoxi-propil)-5-(o-fluorfenil)-7-klór-l,3-dihidro-2H-l,4- 45 -benzodiazepin-2-ont kapunk színtelen viszkózus olajszerű termék alakjában. Hozam: 67%. "n mfx : 3450 cm" 1 (OH), 1660 cm -1 QN-CO-). 50 Ugyancsak a 2. példában leírt eljárással állítjuk elő a megfelelően helyettesített kiindulóanyagok egyenértékű mennyiségeinek alkalmazásával az alább felsorolt további hasonló vegyületeket is: 55 1 -(ß-hidroxi-7-etoxi-propil)- 5-fenil-7-klór-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, olajszerű termék, hozam: 61%. "mix1 - 3450 cm"1 (-OH), lóóOcm^ON-CO-). 60 l-(|3-hidroxi-7-etoxi-propil)-5-(o-fluor--fenil)-7-klór-l,3-dihidro-2H-l,4--benzodiazepin-2-on, olajszerű termék, hozam: 64%. Cax': 3450 cm" 1 (-OH), 1660 cnrON-CO-)^ l-(/3-acetoxi-7-metoxi-propil)-5-fenil-7--klór-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, op.: 121-123 C°, hozam: 68%. 1 -(j3 7-diacetoxi-propil)-5-fenil-7-klór--1,3-dihidro-2H-l ,4-benzodiazepin-2-on, op.: 139-141 C°, hozam: 62%. l-(^7-dihidroxi-propil)-5-fenil-7-klór-l,3--dihidro- 2H-1,4-benzodiazepin-2-on-4-oxid, op.: 187-189 C°, hozam: 65%. 4. példa: 1,3 g nátrium-metoxid 40 ml N,N-dimetilformamiddal készített szuszpenziójához 5 g 5-fenil-7--klór-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on 40 ml N,N-dimetilformamiddal készített oldatát adjuk, majd az elegyet 1 óra hosszat melegítjük 50—60 C° hőmérsékleten, azután 5,2 g 2-klórmetil-1,4-benzodioxán 20 ml vízmentes toluollal készített oldatát adjuk hozzá. A kapott elegyet 6 óra hosszat keverjük 100-120C0 hőmérsékleten. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, jeges vízbe öntjük és metilénkloriddal extraháljuk. A metilénkloridos kivonatokat egyesítjük, vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot benzolban oldjuk és alumíniumoxidon kromatografáljuk. Benzollal eluálunk, majd az eluátumból kapott szilárd terméket izopropilalkohol és izopropiléter elegyéből átkristályosítjuk. Az így kapott l-(a S-benzodioxan-ß-il-metil)-5-fenü-7-klor-l,3-dihidro-2H-l,4--benzodiazepin-2-on 142-144 C°-on olvadó színtelen prizmás kristályokat képez. Hozam: 75%. 5. példa: A 4. példában leírt módon dolgozunk, de 5-fenil-7-klór-l,3-dihidro-2H-l,4- benzodiazepin-2-on helyett egyenértékű mennyiségű 5-(o-fluorfenil)-7--klór-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont alkalmazunk kiindulóanyagként. Ilymódon 1-(a 6-benzodioxan-j3-il-metil)-5-(o-fluorfenil)- 7-klór-l ,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont kapunk, amely 129-131 C°-on olvad. Hozam: 76%. 6. példa: A 4. példában leírt módon dolgozunk, de az ott említett 2-klórmetil-l,4-benzodioxán helyett egyenértékű mennyiségű 4-klórmetil-2,2-dimetil-l,3--dioxolánt alkalmazunk. Ilymódon l-(ß 7-izopropilidéndioxi-propil)-5-fenil-7-klór-l,3- dihidro-2H-l,4--benzodiazepin-2-ont kapunk, amely 115-118 C°-on olvad. Hozam: 72%. 7. példa: 1,23 g nátrium-metoxid 100 ml vízmentes toluollal készített szuszpenziójához 5 g 5-fenil-7--klór-1,3-dihidro-2H-l ,4-benzodiazepin-2-ont adunk és az elegyet 1 óra hosszat melegítjük 60 C° 7
