164327. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-helyettesített-5-fenil-7-halogén -1,3-dihidro-2H- 1,4-benzodiazepin-2-on-származékok előállítására
7 8 hidridet, lítiumhidridet, nátriumamidot, káliumamidot, lítiumamidot, nátrium-metilátot, nátrium-etilátot, butfllítiumot vagy fenillítiumot alkalmazunk éft» ß. célra. A reakciót valamely szerves oldószer vagy oldószerelegy jelenlétében előnyös lefolytatni. Oldószerként pl. metanol, etanol, izopropanol, dioxán, tetrahidrofurán, benzol, toluol, xilol, dimetilformamid, dimetilszulfoxid, etilénglikol-dimetiléter és hasonlók vagy ezek elegyei használhatók. A reakciót szobahőmérsékleten vagy melegítéssel, légköri vagy ennél nagyobb nyomáson folytathatjuk le. Az (I) általános képlet egy további szűkebbkörű esetét képező (l/e') általános képletnek — ahol R1; R 4 , R 6 és R 8 jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — megfelelő vegyületek előállíthatók olymódon is, hogy valamely (IX) általános képletű aminoketon-származékot - ahol Rí, R4, R6 és R 8 jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — egy (X) általános képletű vegyülettel — ahol a oxigénatomot és ß karbonilcsoportot képvisel — reagáltatunk. Ezt a reakciót valamely oldószer vagy oldószerelegy jelenlétében folytatjuk le. Oldószerként erre a célra pl. kloroform, széntetraklorid, metilénklorid, etilénklorid, éter, diizopropiléter, tetrahidrofurán, dioxán, víz, metanol, etanol, dimetilformamid, dimetilszulfoxid vagy ezek elegyei alkalmazhatók. A reakciót általában valamely sav jelenlétében folytatjuk le. Savként ebben az eljárásban pl. sósav, brómhidrogénsav, kénsav, foszforsav, polifoszforsavak, bórtrifluorid vagy p-tohiolszulfonsav alkalmazhatók. A reakciót —25 C° és kb. 120 C° közötti, előnyösen 0 C° és 30 C° közötti hőmérsékleten folytatjuk le. Dolgozhatunk a megadottnál alacsonyabb vagy magasabb hőmérsékleten is, de ez kevésbé előnyös. Legtöbbnyire szobahőmérsékleten vagy ennél alacsonyabb hőmérsékleten dolgozunk. A reakció során alkalmazott nyomásnak nincs döntő jelentősége, az eljárást akár légköri, akár ennél kisebb vagy nagyobb nyomáson lefolytathatjuk. Kívánt esetben közömbös gázlégkörben, pl. nitrogén- vagy argon-légkörben is dolgozhatunk. Az (l/e') általános képletű vegyületek előállíthatók továbbá olymódon is, hogy valamely (XI) általános képletű vegyületet -ahol Rí, R4, R6 és R8 jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — vagy ennek egy savaddiciós sóját valamely oxidálószerrel reagáltatjuk. Oxidálószerként erre a célra pl. ózon, hidrogénperoxid, valamely persav, pl. perhangyasav, perecetsav, vagy perbenzoesav, krómsav vagy káliumpermanganát alkalmazható előnyösen, de felhasználható erre a célra más ismert oxidálószer is. A kiinduló (XI) általános képletű vegyület savaddiciós sójaként pl. a hidroklorid, hidrobromid, szulfát vagy a foszfát alkalmazható. A reakció szobahőmérsékleten általában simán végbemegy, dolgozhatunk azonban ennél alacsonyabb vagy magasabb, pl. 0 C° és 100 C° vagy az oldószer forráspontja közötti, előnyösen 10C° és 60 C° közötti hőmérsékleten is, amennyiben a reakció szabályozása érdekében a hőmérsékletet emelni vagy csökkenteni kívánjuk. Az előnyösen alkalmazandó reakcióhőmérséklet függ az alkalmazott oxidálószer természetétől is. Előnyösen krómsavat vagy ózont használunk oxidálószerként. A reakciót előnyösen oldószer jelenlétében foly-5 tatjuk le. Az oldószer megválasztása függ az alkalmazott oxidálószertől, általában víz, aceton, széntetraklorid, hangyasav, ecetsav, kénsav vagy hasonlók alkalmazhatók oldószerként. Az oxidálószert sztöchiometrikus vagy ezt meghaladó 10 mennyiségben alkalmazzuk. Ha az oxidációt ecetsav jelenlétében krómsawal folytatjuk le, akkor a krómsavat előnyösen az ekvimolekuláris mennyiség kétszeresének vagy háromszorosának megfelelő mennyiségben alkal-15 mázzuk. A kiinduló 2-aminornetil-indol-származékot az alkalmazott oldószerben oldjuk vagy szuszpendáljuk és az oxidálószert keverés közben ehhez az oldathoz illetőleg szuszpenzióhoz adjuk. Ha az oxidációt ózonnal végezzük, akkor a 20 2-aminometil-indol-származékot hangyasavban, ecetsavban, széntetrakloridban vagy más hasonló oldószerben oldjuk vagy szuszpendáljuk és keverés közben ózonizált oxigént buborékoltatunk az oldaton illetőleg szuszpenzión keresztül. 25 A kívánt benzodiazepin-származékot azután nyers termékként extrakció útján - a reakcióelegy előzetes semlegesítése után vagy enélkül - különíthetjük el a reakcióelegyből, vagy pedig a reakcióelegy szárazra párlása útján nyerhetjük ki. 30 Az (lie') általános képletű vegyületek előállíthatók továbbá olymódon is, hogy valamely (XII) általános képletű vegyületet - ahol) Rt, R4, R6 és Rg jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel, D pedig egy lehasítható csoportot 35 tartalmazó nitrogén-védőrendszert képvisel — a D védőrendszer lehasítására alkalmas kezelésnek vetünk alá. A (XII) általános képletű vegyületekben szereplő D védőrendszer olyan lehet, amely az 40 irodalomban ilyen célra leírt szokásos módszerekkel könnyen eltávolítható csoportot tartalmaz. Az ilyen D védőrendszerek példáiként a ftaloil-csoport, továbbá egy karbobenzoxi-csoportból és egy hidrogénatomból áüó rendszer — vagyis ebben az 45 esetben az -' \ -N D v ^/ helyén egy -N-CO-0-CH2 -C 6 H s képletű 50 I H csoport áll- és hasonló védőrendszerek említhetők. 55 Az ilyen védőrendszerek eltávolítására alkalmazható módszerek jól ismerték. így pl. ha a (XII) általános képletű vegyületek D védőrendszerként egy ftaloil-csoportot tartalmaznak, akkor ezt a védőrendszert a fenti vegyületnek valamely hidra-60 zin-származékkal, mint például hidrazinhidráttal vagy fenilhidrazinnal való reagáltatása útján távolíthatjuk el, amikoris a kívánt (l/e') általános képletű vegyületekhez jutunk. E reakciót előnyösen valamely oldószer vagy oldószerelegy jelenlété-65 ben folytatjuk le. Oldószerként pl. a metanol, 4
