164327. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-helyettesített-5-fenil-7-halogén -1,3-dihidro-2H- 1,4-benzodiazepin-2-on-származékok előállítására
164327 szemben mutatott farmakológiai előnyeit a szokásos módszerekkel végzett összehasonlító farmakológiai kísérletek során igazoltuk. így egéren, az ismert, pentametiléntetrazol-görcs-gátló vizsgálatban [vö. E. A. Swinyard, J. Am. Pharm. Assoc, Sei. Ed., 38, 201, (1949)] egéren, orális beadás esetén a találmány szerinti eljárással előállított négy vegyület, valamint a már ismert klórdiazepoxid az alábbi EDso-értékeket mutatta: Vegyület ED50 (mg/kg) 1-03 7-dihidroxipropil)-5-fenil--7-klór-l,3-dihidro-2H-l ,4-benzo-diazepin-2-on 2,5 1 -()3-hidroxi-7-etoxipropil)-5-(o-fluorfenil)-7-klór-l,3-dihidroxi-2H-1,4-benzodiazepin-2-on 2,0 1 -(/3-hidroxi-7-metoxipropil)-5-(o-fluorfenil)-7-klór-l ,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on 2,2 l-(j3 7-diacetoxipropü)-5-(o-fluor-fenil)-7-klór-l ,3-dihidro-2H-l ,4--benzodiazepín-2-on 2,7 Ismert vegyület (összehasonlításul): 7-klór-2-metilamino-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-4-oxid (klórdiazepoxid) 6,0 10 15 20 25 A fenti adatokból látható, hogy a találmány 30 szerint előállított új vegyületek hatásossága 2-3-szorosan felülmúlja a legjobbnak tartott hasonló hatás-típusú vegyületét. Az (I) általános képletű új benzodiazepin-származékok a találmány értelmében többféle mód- 35 szerrel állíthatók elő. A találmány szerinti eljárás egyik változata értelmében az (I) általános képletű benzodiazepin-származékokat úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű, az 1-helyzetben helyettesi- 40 tétlen benzodiazepin-származékot - e képletben Rí, R8 és q jelentése megegyezik az (I) általános képletnél adott meghatározás szerintivel - valamely (III) általános képletű vegyület - e képletben R,, R5 és R 6 jelentése megegyezik az (I) 45 általános képletnél adott meghatározás szerintivel — reakcióképes észterével reagáltatunk. A (III) általános képletű vegyületek reakcióképes észtereinek példáiként a halogénhidrogén-észterek, mint például a kloridok, bromidok és jodidok, továbbá 50 a szulfonsavészterek, mint például a metánszulfonát, p-toluolszulfonát, 0-naftalinszulfonát és triklórmetán-szulfonát említhetők. A találmány szerinti eljárásban kiindulóanyagként használható (III) általános képletű vegyületek 55 előnyös példáiként a (Ill/a), (Ill/b) és (III/c) általános képletű vegyületeket említjük, e képletekben R4 és R6 jelentése megegyezik az (I) általános képletnél adott meghatározás szerintivel, Z egy (Il/h) képletű vagy (Il/f) általános képletű 60 csoportot (amelyekben R9 és Rio jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel) képvisel. E reakció gyakorlati kivitele során a (II) általános képletű vegyületeket vagy közvetlenül 65 reagáltathatjuk a (III) általános képletű vegyületek -illetőleg a szűkebbkörű (Hl/a), (III/b) és (III/c) általános képletek valamelyikének megfelelő vegyület - reakcióképes észterével, valamely alkalikus szer jelenlétében, vagy pedig a (II) általános képletű vegyületeket előbb valamely alkalikus szerrel reagáltathatjuk és az így kapott fémsót reagáltatjuk azután a (III) általános képletű vegyületek egy reakcióképes észterével. Az említett alkalikus szerek példáiként alkálifém-hidridek, mint például a nátriumhidrid vagy a lítiumhidrid, alkálifém-hidroxidok, mint például a káliumhidroxid, alkálifém-amidok, mint például a nátriumamid, káliumamid vagy a lítiumamid, alkálifém-alkilvegyületek, mint például a butillítium, alkálifém-fenüvegyületek, mint például a fenillítium, alkálifém-alkoholátok, mint például a nátrium-metilát, nátrium-etilát, kálium-terc-butoxid és hasonlók említhetők. A reakciót általában valamely szerves oldószerben vagy oldószerelegyben folytatjuk le. Az e célra alkalmas oldószerek példáiként a benzol, toluol, xilol, dimetilformamid, dimetilacetamid, difeniléter, dietilénglikol-dimetiléter, dimetilszulfoxid, metiletilketon, N-metil-pirrolidon és hasonlók, vagy ezek elegyei említhetők. A reakciót a szobahőmérséklet és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten folytathatjuk le. A (I) általános képlet szűkebbkörű esetét képező (la) általános képletnek megfelelő vegyületek -ahol R,, R6, R 8 és q jelentése megegyezik az (I) általános képletnél adott meghatározás szerintivel, - előállíthatók a találmány értelmében olymódon isr hogy valamely (II) általános képletű, az 1-helyzetben helyettesítetlen benzodiazepin-származékot -ahol Rí, R8 és q jelentése megegyezik az (I) általános képletnél adott meghatározás szerintivel — valamely (IV) általános képletű vegyülettel — ahol R6 jelentése a fentivel egyező - reagáltatunk. Ezt a reakciót olymódon folytatjuk le, hogy a (II) általános képletű vegyületeket valamely alkalikus szer jelenlétében reagáltatjuk a (IV) általános képletű vegyületekkel, vagy pedig a (II) általános képletű vegyületeket előbb egy alkalikus szerrel reagáltatjuk és az így kapott fémsót hozzuk a (IV) általános képletű vegyületekkel reakcióba. A reakció lefolytatására alkalmas alkalikus szerek példáiként a nátriumhidroxid, káliumhidroxid, nátriumamid, káliumamid, lítiumamid, lítiumhidrid, butillítium, fenillítium, nátriumhidrid, nátrium-metilát, nátrium-etilát, kálium-terc-butoxid és hasonlók említhetők. A reakciót általában valamely szerves oldószerben vagy oldószerelegyben folytatjuk le. Alkalmas oldószerek pl. a metanol, etanol, izopropanol, benzol, toluol, xilol, dimetilformamid, dimetilacetamid, difeniléter, dietilénglikol-dimetiléter, dimetilszulfoxid, metiletilketon és hasonlók vagy ezek elegyei. A reakciót szobahőmérsékleten vagy melegítéssel, légköri nyomáson vagy a légkörinél nagyobb nyomáson folytathatjuk le. Az ugyancsak az (I) általános képlet szűkebbkörű esetéi képező (I/c) általános képletnek megfelelő vegyületek - ahol Rt, R 8 és q 2
