164321. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új oxindolszármazékok előállítására
5 164321 6 befejeztével a katalizátort kiszűrjük, és a szüredéket bepároljuk. A II és IV általános képletű vegyületek szintén újak. A II általános képletű vegyületeket például a 5 4-hidroxi-, illetve 7-hidroxioxindolok megfelelő nátriumsóinak epibrómhidrinnel dimetilszulfoxid oldószerben- való reakciójával állíthatjuk elő. A reakció befejeztével a reakciókeveréket vízbe öntjük, és etüacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos 10 kivonatot az epoxipropoxi-oxindol kristályosodásáig koncentráljuk. A IV általános képletű vegyületeket - ebben a képletben Rt és R 2 ' a fenti jelentésűek, és az aminopropoxi-csoport az oxindolváz 4- vagy 15 7-helyzetében van — az la általános képletű vegyületek előállításával analóg módon II általános képletű vegyületeknek a megfelelő benzilaminokkal való reagáltatásával állítjuk elő. A IVa általános képletű vegyületek acilezésével 20 a IVb általános képletű vegyületeket kapjuk -ebben a képletben IV R2' és A a fenti jelentésűek, és az aminopropoxi-csoport az oxindolváz 4- vagy 7-helyzetében van —. Az I általános képletű vegyületeknek és 25 farmakológiailag elviselhető savaddiciós sóiknak csekély toxicitás mellett értékes farmakodinamikai tulajdonságaik vannak, és ezért gyógyszerként használhatók. A találmány szerinti új vegyületek különösen a 30 keringési rendszert szabályozzák, így spontán verő, izolált tengerimalac pitvaron kb. 0,05—3 mg/l koncentrációban a pozitív-inotróp adrenalin hatást gátolják, altatott macskákon végzett infúziós kísérletben (hatásos összadag kb. 0,01-1 mg/kg) 35 az izoproterenollal (3,4-dihidroxifenil-j3-propilamino-etanol-szulfát) előidézett tachikardiát és a vérnyomáscsökkenést gátolják. 4 Ezen kívül az új vegyületeknek az adrenerg |3-receptorokat blokkoló hatásuk van. 40 Ez a j3-receptorblokkoló hatás az Ib általános képletű vegyületeknél és savaddiciós sóiknál hosszantartó, amint azt altatott és éber kutyákon végzett vizsgálatok bizonyítják. Az új vegyületek többek között koszorúér 45 megbetegedések megelőzésére és gyógyítására, különösen angina pectoris kezelésére, hiperkinetikus szívtünetek és izomtúltengéses billentyű alatti aortaszűkület kezelésére használhatók. Antiaritmikus hatásuk alapján szívritmus zavarok 50 kezelésére is alkalmazhatók. A feni alkalmazások során használt adagok az anyagtól, a kezelés módjától és a kívánt kezeléstől függnek. Általában kielégítő eredmények 55 érhetők el kb. 0,01-10 mg/kg testsúly adagokkal. Az la általános képletű vegyületeket 2-3 részadagban vagy retard formában adhatjuk be, míg az Ib általános képletű vegyületekkel és savaddiciós sóikkal való kezelés hosszantartó hatásuk 60 alapján előnyösen naponta egy adaggal vagy szükség esetén két részadaggal történhet. Nagyobb emlősállatok napi adagja körülbelül 1—500 mg, perorális kezelésre alkalmas gyógyszerkészítmények általában 0,3-500 mg hatóanyagot 65 tartalmaznak szilárd vagy folyékony hordozó- és hígítóanyagok mellett. Különösen hatásosak azok az I általános képletű vegyületek és savaddiciós sóik, amelyek képletében R2 a kapcsolódó nitrogénatomhoz képest a-helyzetben elágazó. így például a 4-(2-hidroxi-3-izopropilamino-propoxi)-oxindol, 4-(3-terc-butilamino-2-hidroxi-propoxi)-oxindol, 4-[2-hidroxi-3-(2-metil-3-butin- 2-il-amino)-propoxij-oxindol, 4-t3-(2-metil-3-butin-2-il-amino)-2-pivaloiloxi-propoxi]-oxindol és 4-(3-terc-butilamino-2-pivaloiloxi-propoxi)-oxindol, illetve savaddiciós sóik hatása egyértelműen felülmúlja az azonos hatású ismert vegyületekét. Az I általános képletű vegyületeket, illetve fiziológiailag elviselhető savaddiciós sóikat magukban vagy alkalmas gyógyszerkészítményekké farmakológiailag közömbös segédanyagokkal feldolgozva használhatjuk gyógyszerként. A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárást anélkül, hogy azt ezekre korlátoznánk. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg, és ezek nem korrigáltak. 1. példa: 4-(2-Hidroxi-3-izopropilamino-propoxi)-oxindol 25,5 g 4-(2,3-epoxipropoxi)-oxindolt feloldunk 30 ml izopropilaminban és 100 ml dioxánban, és az oldatot 24 óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, majd etilacetáttal és n borkősav oldattal kirázzuk, és a borkősavas kivonatot jeges hűtés közben meglúgosítjuk. Metilénkloriddal extraháljuk, a szerves fázist magnéziumszulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott bázist 100 rész bázikus kovasavgélen metilénkloriddal és 0,2-0,5% metanollal kromatografáljuk. A tisztított cím szerinti vegyületet ezután etanolból átkristályosítjuk. Olvadáspontja 170-172°. A kiindulási anyagként használt 4-(2,3-epoxipropoxf>oxindolt a következő módon állítjuk elő: ,273 g 4-hidroxioxindolt, 1300 ml dimetilszulfoxidot és 55,8 g 80%-os nátriumhidridet 1,5 óra hosszat 60°-on melegítünk, majd szobahőmérsékleten •• hozzácsepegtetjük 376 g epibrómhidrinnek 500 ml dimetüszulfoxiddal készült oldatát, és 16 óra hosszat keverjük. Vízbe öntjük, etilacetáttal extraháljuk, és az etilacetátos kivonatot kristályosodásig besűrítjük. Olvadáspontja 175—177°. 2. példa: 4-(3-terc-Butüamino-2-hidroxi-propoxi)-oxindol 2,0 g 4-(2,3-epoxipropoxi)-oxindolt, 6 ml terc-butilamint és 50 ml dioxánt 18 óra hosszat forralunk. Kevés aktívszén hozzáadása mellett forrón szűrjük, majd kristályosodni hagyjuk. A cím szerinti vegyület olvadáspontja 197—198°. 3
