164321. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új oxindolszármazékok előállítására
3 164321 4 Ha A oxigénatomot tartalmazó 5- vagy 6-tagú heterogyűrűt jelent, az például tetrahidropiranilvagy furilcsoport lehet. A találmány szerinti új vegyületek előnyös képviselői azok az I általános képletű vegyületek, amelyekben X az indolváz 4-helyzetében van. Különösen kedvező tulajdonságaik vannak például azoknak az oxindoloknak, amelyekben az aminopropoxi-csoport 4-helyzetű, és az 1-helyzetben nincsenek kevés szénatomos alkilcsoporttal szubsztituálva. A 154 041 lajstromszámú magyar szabadalmi leírás ismerteti a j3-receptorblokkoló hatású, a 4-, 5-, 6- vagy 7-helyzetbert 3-(kevés szénatomos)-alkilamino-2-hidroxi-propoxi-csoporttal szubsztiuált indolvegyületek előállítását. Ezektől a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek elsősorban abban különböznek, hogy az indolváz helyett oxindolvázat tartalmaznak. A találmány szerint előállítható oxindolok (3-receptorblokkoló hatása felülmúlja a megfelelő indolvegyületek j3-receptorblokko!ó hatását. A találmány értelmében az I általános képletű vegyületeket és savaddiciós sóikat a következőképpen állítjuk elő: a) Az I általános képlet keretébe tartozó la általános képletű vegyületek előállítására — ebben a képletben Rí és R2 a fenti jelentésűek, és az aminopropoxi-csoport az oxindolváz 4- vagy 7-helyzetében van — egy II általános képletű vegyületet - ebben a képletben Rí a fenti jelentésű, és az epoxipropoxí-csoport az oxindolváz 4- vagy 7-helyzetében van — egy III általános képletű aminnal reagáltatunk — ebben a képletben R2 a fenti jelentésű — (a reakció kitermelése 35—55%), majd kívánt esetben az I általános képlet keretébe tartozó Ib általános képletű vegyület előállítására - ebben a képletben ^, R2 és A a fenti jelentésűek, és az aminopropoxi-csoport az oxindolváz 4- vagy 7-helyzetében van — az így kapott la általános képletű vegyületet A—COOH általános képletű savval és/vagy az A-COOH általános képletű sav reakcióképes származékával — e képletben A a fenti jelentésű - acilezzük (az acilezés kitermelése 25-85%). b) Az I általános képlet keretébe tartozó Ic általános képletű vegyületek előállítására — ebben a képletben RÍ és R3 a fenti jelentésűek, az aminopropoxi-csoport az oxindolváz 4- vagy 7-helyzetében van, és Rj' 1—6 szénatomos alkilcsoportot, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoportot, a nitrogénatomtól legalább 2 szénatommal elválasztott, adott esetben 1-4 szénatomos alkoxivagy 1—4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált fenilcsoportot tartalmazó 8—12 szénatomos fenilaíkil-csoportot vagy 2—5 szénatomos karbalkoxicsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent — egy IV általános képletű vegyületet —ebben a képletben R^ R2' és R 3 a fenti jelentésűek - előnyösen katalitikus hidrogénezéssel debenzilezünk (a debenzilezés kitermelése 55-95%), és kívánt esetben az a) vagy b) eljárásváítozat szerint kapott I általános képletű vegyületet átalakítjuk savaddiciós sójává, illetve a kapott savaddiciós sót bázis alakjában felszabadítjuk. A szabad bázisok ismert módon átalakíthatók 5 savaddiciós sóikká, illetve a savaddiciós sókból felszabadíthatók a bázisok. A II általános képletű vegyületeknek a III általános képletű aminokkal való reakcióját például iners szerves oldószerben, például egy 10 aromás szénhidrogénben, amilyen a benzol, toluol vagy xilol, egy ciklusos éterben, amilyen a dioxán vagy a tetrahidrofurán, vagy amilalkoholban végezzük. A reakcióhőmérséklet 20 C° és 150C° 15 között lehet, általában előnyösen a reakciókeverék forráspontján visszafolyatás közben dolgozhatunk. A reakcióidő a reakcióhőmérséklettől függ. A kapott la általános képletű vegyületeknek Ib általános képletű vegyületekké való acilezéséhez 20 például az la általános képletű vegyületekhez A-COOH általános képletű savat adunk feleslegben - ebben a képletben A a fenti jelentésű -, és az így kapott reakciókeverékhez hozzáadjuk a megfelelő anhidrid feleslegét. 25 Kívánt esetben iners szerves oldószerben, például hexametapolban, klórozott alifás szénhidrogénben, amilyen a kloroform, ciklusos vagy nyilt szénláncú éterben, amilyen a dioxán stb. dolgozhatunk. 30 A reakcióhőmérséklet szobahőmérséklet és 100 C° között lehet. A reakcióidő a reakcióhőmérséklettől függ. A reakciókeveréket több órás keverés után feldolgozhatjuk, például jégre öntjük, lúggal vagy 35 ammóniával lúgosra beállítjuk, és vízzel nem elegyedő, iners szerves oldószerrel, például etilacetáttal, ciklusos vagy nyilt szénláncú éterrel, amilyen a dietiléter, klórozott alifás szénhidrogénnel, amilyen a metilénklorid stb. kirázzuk. 40 A feldolgozást természetesen kíméletesen kell végezni, mert különben az észtercsoport ismét lehasad. Az A-COOH általános képletű sav hozzáadását elhagyhatjuk, ha az la általános képletű vegyülete-45 ket alkalmas ásványi savval, például sósavval alkotott só formájában használjuk, ezesetben a megfelelő savanhidriddel acilezünk. Az aminopropoxi-oldallánc aminocsoportjának protonozásával kizárjuk az N-acilezés veszélyét, a protonozás 50 azonban nem elengedhetetlen, különösen nem, ha R2 a nitrogénatomhoz tercier szénatommal kapcsolódik. Például k?. sósav jelenlétében dolgozunk, akkor az Ib általános képletű vegyületek kikristályosodnak hidroklorid alakjában, és a reakció-55 keverék feldolgozása elmaradhat. Az acilezést természetesen savhalogenidekkel is végezhetjük. Ebben az esetben előnyösen szobahőmérsékleten vagy kissé magasabb hőmérsékleten dolgozunk. A IV általános képletű vegyületek debenzilezé-60 sét például katalizátor, előnyösen palládiumkatalizátor jelenlétében való hidrogénezéssel iners szerves oldószerben, például etilacetátban egy ciklusos vagy nyílt szénláncú éterben, például dietiléterben, stb., előnyösen szobahőmérsékleten 65 és légköri nyomáson végezzük. A hidrogénezés 2
