164315. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 4-(3-amino-2-pivaloiloxi-proppoxi)-indolok előállítására

5 164315 6 az adagot szükség esetén 2-3 részletben vagy retard alakban adjuk be. Nagyobb emlősök napi adagja 10-5000 mg. Perorális alkalmazás esetén a részadagok 3-250 mg hatóanyagot tartalmazhatnak a szokásos szilárd vagy folyékony hordozó vagy 5 hígító anyagok mellett. A találmány szerinti új vegyületekhez legközelebb állnak kémiai szerkezet tekintetében a 154 041 lajstromszámú magyar szabadalmi leírás- io ban ismertetett vegyületek, amelyek közé tartoznak a II általános képletű kiindulási anyagok, továbbá az 1129 072 számú brit szabadalmi leírásban közölt olyan 3-(N-szubsztituált amino)-2-hidroxi-propoxi-fenil-származékok és észtereik, 15 amelyek fenilcsoportja egy heterociklusos csoporttal van kondenzálva. A következő példák közelebbről szemléltetik a találmány szerinti eljárást anélkül, hogy azt 20 ezekre kívánnánk korlátozni. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg, és azok nincsenek korrigálva. 1. példa 4-(3-Izopropilamino-2-pivaloiloxi-propoxi)-indol 30 12,4 g 4-(2-hidroxi-3-izopropilamino-propoxi)-indolt 100 ml pivalinsavba szuszpendálunk, és 10 ml pivalinsavanhidrid hozzáadása után szobahőmérsékleten 16 óra hosszat keverjük. 250 g jégre 35 öntjük, és tömény vizes ammónia oldattal hűtés közben lúgosra beállítjuk. A reakciókeveréket éterrel extraháljuk, az egyesített éteres kivonatokat magnéziumszulfáttal megszárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. 40 A címben megnevezett vegyület hidrogénmaleinátja acetonból fehér kristályok alakjában kikristályosodik. Olvadáspontja 123-126°. 2. példa 4-(3-Izopropilamino-2-pivaloiloxi-propoxi)-2-metilindol 50 50 g 4-(2-hidroxi-3-izopropilamino-propoxi)-2--metilindol, 350 ml pivalinsav és 37,2 g pivalinsavanhidrid keverékét szobahőmérsékleten teljes oldódásig keverjük, majd 16 óra hosszat állni hagyjuk. 55 Kb. 500 g jégre öntjük, kb. 300 ml étert adunk hozzá, keverés és további folyamatos jég hozzáadása közben 10$K>S vizes ammónia oldattal lúgosra beállítjuk. Az éteres fázist elválasztjuk, megnéziumszulfáttal megszárítjuk, és csökkentett 60 nyomáson bepároljuk. A címben megnevezett vegyület olajos maradékát átalakítjuk hidrogénmalonáttá, és etanol és etilacetát elegyéből átkristályosítjuk. A druzák olvadáspontja 132-134°. , 65 3. példa 4-(3-terc-Butilamino-2-pivaloiloxi-propoxi)-indol 2 g 4-(3-terc-butilamino-2-hidroxipropoxi)-indolt feloldunk 13,5 g pivalinsavban, és 1,5 g pivalinsavanhidrid hozzáadása után 30 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Jégre öntjük, tömény vizes ammónia oldattal lúgosra beállítjuk, és éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres kivonatokat magnéziumszulfáttal megszárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A címben megnevezett vegyület hidrogénmaleinátja etanol és etilacetát elegyéből druzák alakjában kikristályosodik. Olvadáspontja 155-157°. A kiindulási anyagként használt 4-(3-terc-butilamino-2-hidroxipropoxi)-indolt úgy állítjuk elő, hogy 4-hidroxiindolt epiklórhidrinnel 4-(2,3-epoxipropoxi)-indollá alakítunk [op. 65-67° benzolból], és ezt dioxánban terc-butilaminnal 4-(3-terc-butilamino-2-hidroxipropoxi)-indollá átalakítjuk, (op. 170-171°, etanolból). 4. példa 4-[3-(Fenilpropilamino)-2-pivaloiloxi-propoxij-indol A 3. példával analóg módon járunk el, de 4-(3-terc-butilamino-2-hidroxipropoxi)-indol helyett a megfelelő 4-[2-hidroxi-3-(2-fenilpropilamino)-propoxi]-indolból kiindulva. A címben megnevezett vegyület oxalátját etanol és etilacetát elegyéből kikristályosítjuk. Olvadáspontja 183-185°. 5. példa 4-(3-Izopropilamino-2-pivaloiloxi-propoxi)-indol 5 g 4-(3-benzil-izopropilamino-2-pivaloiloxi-propoxi)-indolt 100 ml jégecetben 1 g palládiumkatalizátor jelenlétében (5% palládium szénen) hidrogéngázzal rázunk a hidrogénfelvétel befejeztéig. A katalizátort kiszűrjük, és a jégecetet csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk vízben, és erős jeges hűtés közben tömény vizes ammónia oldattal lúgosra beállítjuk. Éterrel extraháljuk, a kivonatokat magnéziumszulfáttal megszárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A címben megnevezett vegyület hidrogénmaleinátját acetonból kikristályosítjuk. Olvadáspontja 123-126°. 4-(3-Benzilizopropilamino-2-hidroxipropoxi)•indolt pivalinsavanhidriddel az 1. példával analóg módon vagy dioxán oldószerben reagáltatva a kiindulási anyagként használt 4-(3-benzil-izopropilamino-2-pivaloiloxi-propoxi)-indolt sűrű gyanta alakjában kapjuk. Az 5. példában leírt eljárással analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket: 3