164315. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 4-(3-amino-2-pivaloiloxi-proppoxi)-indolok előállítására

3 164315 4 láncú éterben, mint a dietiléter, stb., előnyösen szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson hajtjuk végre. A hidrogénezés befejezése után a katalizátort kiszűrjük, és a szüredéket szárazra pároljuk. A b) eljárásváltozat kitermelése 55-95%. s A II általános képletű vegyületek ismertek, vagy ismert módon a IV általános képletű vegyületekből -ebben a képletben R2 a fenti jelentésű — előállíthatók. 10 A III általános képletű vegyületek újak, és például az V általános képletű vegyületekből — ebben a képletben R! és R2 a fenti jelentésű - pivalinsavanhidrid felesleggel állíthatók elő 20-100 C°-on. 15 A feldolgozást az I általános képletű vegyületek előállításának a) eljárásváltozata szerint végezzük. Az V általános képletű vegyületek is ismertek, vagy a IV általános képletű vegyületekből ismert 20 módon előállíthatók. Azok a kiindulási vegyületek, amelyeknek az előállítását nem írtuk le, ismertek vagy ismert módon előállíthatók, illetve az itt leírt eljárással vagy ismert eljárásokkal analóg módon előállít- 25 hatók. Az I általános képletű vegyületeket és savaddiciós sóikat eddig az irodalomban nem irták le. Állatkisérletekben értékes farmakodinamikai 30 tulajdonságokat mutattak, és ezért gyógyszerként használhatók. Az I általános képletű vegyületek 0-blokkoló hatása a prepranololéval hasonlítható össze. Például a 4-(3-izopropüammo-2-pivaloiloxi-propixi)-2-metilindol 0-blokkoló hatása 2,0-szorosa a propranololénak [a vizsgálati módszert a Helv. Physiol. Acta 25, CR 219 (1967) ismerteti]. A hosszabb hatástartamot nembutállal narkotizált kutyákkal végzett kísérletek eredménye mutatja. A vérnyomást a nyaki verőérbe bevezetett katéter segítségével mérjük. A szívverés közvetlenül észlelhető. Háromszor 0,5 mg/kg izoprenalint adunk be intravénásán, és észleljük a vérnyomást és a szívverést. Az utolsó adag beadása után 10 perccel befecskendezzük a vizsgált anyagot a combi vénába, és 5, 15, 35, 75, 155 és 315 perc múlva izoprenalint befecskendezve megállapítjuk a kísérleti anyagnak az izoproterenol által kiváltott tachikardiára gyakorolt gátló hatását. . ,-, -\. lOOO(R-R') A- százalékos gátlást a P = _ képlet fejezi ki, ebben R az izoprenalin hatásának mutatószáma és R' az izoprenalin hatásának mutatószáma a kísérleti anyag befecskendezése után. • Ez a kísérlet tájékoztatást nyújt egy anyag hatástartamára. Például a 4-(3-izopropilamino-2--pivaloiloxi-propoxi)-indol beadása után több mint 5 órával még mindig jelentős gátló hatást mutat, mint az alábbi táblázatból kitűnik. Anyag Adag ' mg/kg-ban intravénásán Az izoprenalin által kiváltott tachikardia gátlása %-ban x perc után . x=5 15 35 75 155 3l5perc 1. példa szerinti vegyület 64 128 41 57 59 75 71 84 64 85 72 80 868 75 propranolol (a közölt adatok adagonként 5 kísérlet középértékei) E. kísérletsorozat eredményei alapján megkíséreltük a hatástartam megállapítását. A vizsgálati anyagot 128 mg/kg mennyiségben beadtuk 150-200 g-os patkányoknak. 2, 4, 8, 16 vagy 24 50 óra múlva mértük a 0-blokkoló hatást 5—5 állaton. A patkányokat a kísérlet előtt fél órával 45 mg/kg nembutái i.p. beadásával narkotizáltuk. A vérnyomást és a szívverést a nyaki ütőérbe bevezetett katéter segítségével mértük. Az izo- 55 proterenolt a torkolati vénába fecskendeztük. Legalább 4 adagot adtunk be 0,05 és 1,6 mg/kg között növekvő mértani haladvány szerint, és észleltük a szívverés szaporodását. Azonos módon és azonos adaggal vizsgáltuk a propranolol 60 hatását. Az eredményeket előkezeletlen kontroll-csoporttal vetettük össze. Mindkét anyag (1. példa szerinti vegyöfet és propranolol) gátolta az izoproterenol [1-(3,4S^_ hidroxifenü)-2-izopropilamino-etanol] által kiváftött 65 64 59 52 36 20 21 128 68 66 52 33 27 tachikardiát. 16 órával az 1. példa szerint készült vegyület beadása után a j3-blokkoló hatás azonos volt a propranolol beadása után 4 órával észlelt hatással. 24 órával a beadás után nem volt hatás észlelhető, ellenben propranolol beadása után már 8 órával csekély volt a blokkoló hatás, és azt is csak kis izoproterenol adagoknál lehetett megállapítani. Hosszantartó /3-blokkoló hatásuk alapján a találmány szerinti eljárással készült új vegyületek különösen angina pectoris kezelésére használhatók. AntiarrtiÄos hatásuk következtében alkalmasak szívritHstisssvarok kezelésére is. Ezek a tulajdonságok legerősebben a 4-(3-izopropilamino-2-pivaloiloxi-propoxi)-indolnál jelentkeznek. Természetesen az alkalmazott adagok a használt vegyülettől, a beadás módjától és a kezelendő állapottól függenek. Általában kísérleti állatoknál 0,1-0,6 mg/kg adagokkal kielégítő eredmény érhető el, ezt