164263. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N,N-diacil-penicillin-származékok előállítására
9 164263 10 •káliumsót adunk hozzá és az elegyet éjjelen át 30 C° hőmérsékleten állni hagyjuk, a reakció teljes végbemenetelének biztosítása céljából. Ezután a reakcióelegyet először 0,5 n vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd telitett vizes 5 nátriumklorid-oldattal mossuk a visszamaradt piridin és az a-fenoxipropionsav eltávolítása céljából. A szerves oldószeres reakcióelegyet azután szÜikagéllel szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A folyékony bepárlási maradékot egy 60—80 10 szitafinomságú szilikagéllel (500 g) töltött oszlopra öntjük, benzollal mossuk, majd az oszlopon abszorbeált anyagot vízenetes benzol és etilacetát 10:1 arányú elegyével eluáljuk. Az eluátum kezdeti frakciói tartalmazzák a kívánt terméket, az 15 N-( a- f e n oxi propionil)-benzilpenicillin-p-nitrobenzil-észtert. Az e terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és liofilozáljuk. Ilymódon 30,95 g terméket kapunk (az elméleti hozam 50,1%). Elemzési adatok: C32 H 31 Ö9N3S képlet alapján 20 számított: C: 62,23%, H: 5,06%, N: 6,80%, talált: C: 61,98%, H: 5,15%, N: 6,84%. 25 2. példa: Az N-(a-fenoxiizobutü)-benzüpenicillin p-nitrobenzil-észterének előállítása 30 Az 1. példában leírt módon dolgozunk, de azzal az eltéréssel, hogy az ott említett a-fenoxipropionsav helyett egyenértékű mennyiségű a-fenoxiizovaleriánsavat alkalmazunk. Ilymódon a kapott 35 termék liofilizálással történő szárítása után 29,3 g N-(a-fenoxiizobutirü)-rwnicillin-p-nitrobenzil-észtert (az elméleti hozam 46,4%-a) kapunk. Elemzési adatok: a C3 3H330 8 N 3 S képlet alapján 40 számított: C: 62,75% H: 5,27% N: 6,65% talált: C: 62,51% H: 5,36% N: 6,80% 4S 3. példa: N-(fenilacetil-benzilpenicillin-pnitrobenzilészter előállítására 50 Az 1. példában leírt módon dolgozunk, de azzal az eltéréssel, hogy az ott említett a-fenoxi-propionsav-káliumsó helyett fenüecetsav-nátriumsót alkalmazunk, a megadottal egyenértékű mennyiségben. 55 Ilymódon, a kapott reakciótermék liofilizálással történő szárítás után 20,4 g N-fenilacetil-benzilpenicillin-p-nitrobenzilésztert (az elméleti hozam 34,8%-a) kapunk. Elemzési adatok: C31 H2907N 3 S képlet alapján 60 számított: C: 63,37%, H: 4,97%, N: 7,15%, talált: C: 63,18%, H: 5,08%, N: 7,09%. 65 4. példa: N-fenoxiacetü-benzüpenicillin-p-nitrobenzilészter előállítására Az 1. példában leírt módon dolgozunk, de azzal az eltéréssel, hogy az ott említett a-fenoxipropionsav-nátriumsó helyett fenoxiecetsav-káliumsó egyenértékű mennyiségét alkalmazzuk. Ilymódon 26,1 g N-f e n oxi a ce til - b e n zilpenicillin-p-nitrobenzilésztert (az elméleti hozam 43,2%-a) kapunk. Elemzési adatok: C31H29O8N3S1 képlet alapján számított: C: 61,69%, H: 4,84%, N: 6,96%, talált: C: 61,93%, H: 4,80%, N: 7,08%. 5. példa: N-(2-etilhexanoü)-benzilpenicillin-fenilecetsavészter előállítása 22,629 g (0,05 mól) benzilpenicillin-fenilecetsavésztert 75 ml vízmentes benzolban oldunk, az oldatot 0C° hőmérsékletre hűtjük és 16,2 ml (0,2 mól) vízmentes piridint adunk hozzá. Ehhez az oldathoz 30 perc alatt hozzácsepegtetjük 10,8 g (0,08 mól) foszforpentaklorid 75 ml vízmentes benzollal készített oldatát, majd a reakcióelegyet 1 óra hosszat állni hagyjuk, a reakció teljes végbemenetelének lehetővé tétele céljából. A kivált piridin-hidrokloridot azután kiszűrjük a reakcióelegyből és a szűrletet gyorsan először telített vizes nátriumklorid-oldattal, majd telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, azután ismét telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk a nem reagált foszforpentaklorid és a reakció folyamán képződött foszforoxiklorid eltávolítása céljából. Az így tisztított benzolos oldatot azután szÜikagéllel szárítjuk, 8,3 g (0,05 mól) 2-etil-hexánsav-nátriumsót adunk hozzá és a 30 C° hőmérsékleten éjjelen át állni hagyjuk. Azután a reakcióelegyet 0,5 n sósavoldattal, majd n nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, végül telített nátriumklorid-oldattal mossuk, szilikagélen szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az így kapott koncentrátumot azután egy 250 g (60-80 szitafinomságú) szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, oldószerként benzolt alkalmazva, majd az oszlopról az adszorbeált anyagot vízmentes benzol és etilacetát 10:1 arányú elegyével eluáljuk. Az eluátum kezdeti frakcióiban kapjuk a kívánt N-(2-etil-hexanoil)-benzilpenicillin-fenil-ecetsavésztert. Liofilizálás útján 20,0 g mennyiségben (az elméleti hozam 69,2%-a) kapjuk a fenti észtert. A fenti módon kapott terméket szilikagél-lemezen történő vékonyréteg-kromatografálással vizsgálva, benzol és etilacetát 3:1 arányú elegyének futtatószerként történő alkalmazásával, a termék 5
