164263. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N,N-diacil-penicillin-származékok előállítására

7 8 -ecetsav, a-N-karbobenzoxiamino-2-tienil-ecetsav a-N-karbobenzoxiammo-3-tienil-ecetsav, 2-tienil-malonsav-monobenzilészter, 3-tienü-malonsav-monobenzilészter, izotiazol-3-ecetsav, izotiazol-4-ecetsav, izotiazol-5-ecetsav, 4-klór-izotiazol-3-ecetsav, 4-me- 5 til-izotiazol-3-ecetsav, l,2,5-tiadiazol-3-ecetsav, izatin-1-ecetsav, 5-metil-izatin-l-ecetsav, 5-klór-izatin-1-ecetsav, 6-metil-izatin-l -ecetsav, 5-metoxi-izatin-1-ecetsav, 5,7-dimetil-izatin-l-ecetsav, 3-metil-furazán-4-ecetsav, 3-metoxi-furazán-4-ecetsav, tetra- 10 zol-4-karbonsav, 2-tieniloxi-ecetsav, 3-tienil-oxi-ecetsav, 5-metil-tieniloxi-ecetsav, 2,3-dimetil-4-tieniloxi-ecetsav vagy 3-tieniloxi-propionsav. Az említett (IV) általános képletű karbonsav-sók további példáiként az aminocsoporton védett és 15 adott esetben helyettesített fenilglicin kálium-, nátrium-, lítium- vagy ezüstsója említhető. Az említett fenilglicin-sókban a benzolgyűrű egy vagy több helyettesítőt tartalmazhat, feltéve, hogy ezek a helyettesítők nem befolyásolják hátrányos 20 módon a vegyületnek a (III) általános képletű imidokloriddal való reakcióját. Az ilyen helyettesítők példáiként az alkil-, alkoxi-, nitro-csoportok, halogénatomok, halogénalkil-, alkiltio- vagy alliltio-csoportok említhetők. 25 Ha a benzolgyűrűhöz kapcsolódó szubsztituens olyan természetű, hogy hajlamos reakcióba lépni a (III) általános képletű imidkloriddal, mint például az amino-, hidroxil- vagy hasonló csoportok, akkor az ilyen helyettesítőket valamely erre alkalmas; 30 védőcsoport bevitele útján védeni kell a nem kívánatos reakciólépéstől. Az e célból alkalmazott védőcsoportoknak olyannak kell lennie, hogy az eltávolítására alkalmazandó reakciókörülmények ne legyenek káros hatással a penicillin-molekulára. 35 Ha a karbonsav aminocsoportjának megvédésére valamilyen védőcsoportot alkalmazunk, ez általában a peptid-kémiában szokásos védőcsoportok valamelyike lehet. Az ilyen védőcsoportok példáiként a következőket említhetjük: karbobenzoxi-, p-nitro- 40 -karbobenzoxi-, karboalliloxi-, p-toluolszulfonil-, ftalil-, tritil-, benzil-, dibenzil-, benzilszulfonil-, o-nitro-fenilszulfenil-, trifluoracetil-, klóracetil-, formil-, o-nitrofenoxi-acetil- és hasonló csoportok. Minthogy a bevitt védőcsoportot a reakció 45 utolsó lépéseként el kell távolítani, célszerűen oly védőcsoportot választunk, amely könnyen eltávolítható, anélkül, hogy ehhez a penicillin-molekulát veszélyeztető reakciókörülményeket kellene alkalmazni. 50 A szerves karbonsavat azért kell fémsó alakjában alkalmazni, mert ha például valamely erősen bázisos jellegű tercier szerves bázist, különösen trietilamint alkalmaznánk a karbonsav sójának képzésére, akkor a fentebb említett módon 55 epimerizálódás következhetne be az előállított (I)| általános képletű észter szerkezetében. Ha azonban] fémsót alkalmazunk, akkor az ilyen epimerizálódás veszélye gyakorlatilag igen csekély. A reakció szobahőmérsékleten folytatható le: ha 60 azonban gyorsítani kívánjuk a reakció végbemenetelét, akkor gyenge melegítést is alkalmazhatunk,! például legfelejbb 40-50 C°-ig. A reakcióhőmérséklet hirtelen vagy az említetten túlmenő mértékű megnövelése kerülendő, mert ez azzal a követ-1 65 kezménnyel járhat, hogy a (III) általános képletű imidklorid, vagy pedig a képződött (I) általános képletű penicillin-észter károsodást szenved. A kapott (I) általános képletű penicillin-észternek a reakcióelegyböl való kinyerése céljából a reakció befejeződése után a reakcióelegyet először híg savoldattal, majd híg alkalikus oldattal, végül pedig vízzel mossuk, hogy így teljesen eltávolítsuk a visszamaradt szerves tercier bázist és a nem reagált (IV) általános képletű karbonsav-sót, majd a folyékony reakcióelegyet betöményítjük és szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk (adszorbensként szüikagél helyett alumíniumoxid vagy más szokásos kromatogárfiai abszorbens is alkalmazható); futtatószerként valamely erre alkalmas oldószer-rendszert, például benzol és etilacetát elegyét alkalmazzuk, üymódon az eluátumban elsőnek a kívánt (I) általános képletű penicillin-észtert kapjuk. Az eluátum-frakciókat csökkentett nyomáson bepároljuk és a kapott terméket a szokásos módon elkülönítjük és átkristályosítjuk. Az átkristályosítás céljaira valamely erre alkalmas oldószert használunk, kinyerhetjük azonban a kívánt terméket liofilizálás útján is. A találmány szerinti eljárás termékei új vegyületek. A leírt módon kapott vegyületek fenilacetil-csoportjának és észtercsoportjának, valamint az adott esetben bevitt védőcsoportnak az eltávolítása útján igen értékes vegyületeket kapunk, amelyek gyógyászatilag fontos penicillinek, mint a fenoxietil-penicillin, fenoxipropil-penicillin, aminobenzil-penicillin és hasonlók gyártására alkalmazhatók. A kapott termék észtercsoportjának lehasítása útján adott esetben új diacilezett penicillánsav-származékokat is előállíthatunk. 1. példa: Az N-(a-fenoxiproionü)-benzüpenicillin p-nitrobenzil-észterének előállítása 46,95 g (0,1 mól) benzilpeniciUin-p-nitrobenzil-észtert 200 ml vízmentes benzolban oldunk és az oldathoz 0 C° hőmérsékleten, élénk keverés közben 32,4 ml (0,4 mól) vízmentes piridint adunk. Ezután 30 perc alatt hozzácsepegtetjük 21,8 g (0,165 mól) foszforpentaklorid 200 ml vízmentes benzollal készített oldatát. A hozzácsepegtetés befejezése után a reakcióelegyet további 1 óra hosszat tartjuk 0C° hőmérsékleten. A reakció befejeződése után a kivált piridin-hidrokloridot kiszűrjük a reakcióelegyböl, a szűrletet először telített vizes nátriumklorid-oldattal, majd telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, azután ismét telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk a nem reagált foszforpentaklorid és a reakció folyamán képződött foszforoxiklorid eltávolítása céljából;--ezeket a mosási műveleteket a lehetőséghez képest gyorsan kell végezni. Az így mosott benzolos oldatot azután szilikagéllel szárítjuk, majd 20,3 g (0,1 mól) o-fenoxipropionsav-4