164263. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N,N-diacil-penicillin-származékok előállítására
5 164263 6 szempontjából igen előnyös, mert így a (III) általános képletű imidokloridot tartalmazó szerves oldószeres reakcióelegy könnyen tisztítható az említett mosási műveletek útján, a kapott reakciótermék károsodása nélkül. 5 Az említett reakcióelegyben reagálatlan szerves tercier bázis is van jelent, ez azonban híg vizes savoldattal történő mosás útján könnyen eltávolítható, a tercier bázisnak a savval képezett addíciós sója alakjában. Minthogy azonban savval szemben a io (III) általános képletű imidklorid nem tekinthető stabilnak, előnyösebb, ha az említett savas mosást nem alkalmazzuk. A találmány szerinti eljárásban alkalmazásra kerülő szerves tercier bázis célszerűen valamely 15 gyenge szerves bázis, mint piridin, kinolin, N-metilmorfolin, dimetilanilin vagy hasonló lehet. Az ilyen gyenge szerves bázisok alkalmazása azért előnyös, mert a következő reakciólépésben, amikor a (III) általános képletű imidoklorid-észtert a (IV) 2rj általános képletű szerves karbonsav-sóval való reagáltatás útján alakítjuk át az (I) általános képletű észterré, valamely erősen bázisos szerves bázis, mint például trietilamin visszamaradt mennyiségének jelenléte a kapott termék epimeri- 25 zációját, vagyis a penicillin-váz 6-helyzetében álló hidrogénatom sztereokémiái diszlokációját okozhatja. Ha azonban ilyen visszamaradt szerves bázisként valamely gyenge bázis, például piridin van jelen, akkor az ilyen hidrogén-diszlokáció 30 bekövetkezésétől gyakorlatilag nem kell tartani. Az első reakciólépés reakcióelegyébén jelenlevő (III) általános képletű imidokloridot közvetlenül, magában a reakcióelegyben hozhatjuk reakcióba a (IV) általános képletű karbonsav-sóval. Eljárhatunk 35 azonban olymódon is, hogy az említett reakcióelegyet bepároljuk és az így elkülönített (III) általános képletű közbenső terméket valamely más, erre alkalmas oldószerben reagáltatjuk a (IV) általános képletű karbonsav-sóval. Ajánlatos 40 azonban e reakciólépésben is valamely erre alkalmas, vízzel nem elegyedő szerves oldószert alkalmazni reakcióközegként, hogy azután vizes oldattal való mosás útján tisztithassuk a reakcióelegyet. 45 A (III) általános képletű imidkloriddal reagáltatandó (IV) általános képletű karbonsav-só bármely alifás, aliciklusos, aromás vagy aralifás karbonsav, fenoxi-zsírsav, heterociklusos karbonsav (izoxazol-száramazékok kivételével), heterociklusos- 50 -alifás karbonsav, heterociklusos-0 (vagy S-) alifás karbonsav kálium-, nátrium-, ezüst- vagy más fémsója lehet, a heterociklusos gyököket tartalmazó karbonsavak vagy például fenilglicin alkalmazása esetén ezek aminocsoportját a reakció 55 során védeni kell. A (IV) általános képletű karbonsav-fémsók a szerves savgyökben helyettesítve is lehetnek, amennyiben a jelenlevő helyettesítő nem zavarja a (III) általános képletű imidkloriddal végbemenő $Q reakciót. Ilyen helyettesítők például alkil-, alkoxi-, halogénalkil-, alkiltio-, alliltio- és/vagy nitrocsoportok, halogénatomok és hasonlók lehetnek. Olyan esetekben, amikor a jelenlevő helyettesítő természete folytán reakcióba léphetne a (III) 55 általános képletű imidkloriddal - mint például az amino- vagy karboxil-csoportok — az ilyen jellegű helyettesítők megvédendők a reakció folyamán. (IV) általános képletű karbonsav-fémsóként például az alább felsorolt szerves karbonsavak nátrium-, kálium-, lítium-, vagy ezültsói alkalmazhatók előnyösen: ecetsav, propionsav, n-vajsav, izovajsav, n-valeriánsav, izovaleriánsav, pivalinsav, karponsav, heptánsav, kaprilsav, pelargonsav, kaprinsav, undecilénsav, laurinsav, sztearinsav, 2-etil-hexánsav, a-klór-izovajsav, a-klór-valeriánsav, a-klór-hexánsav, akrilsav, krotonsav, vinilecetsav, penténsav, alhlecetsav, angelika-sav, tiglinsav, hidroszorbinsav, piroterpinsav, hepténsav, okténsav, ciklohexán-karbonsav, ciklopentán-karbonsav, ciklopropil-ecetsav, ciklobutil-ecetsav, ciklopentil-ecetsav, ciklohexil-ecetsav, benzoesav, fenilecetsav, a-naftoesav, jS-naftoesav, 2-metoxi-naftoesav, 2,8-dimetoxi-1-naftoesav, p-klór-benzoesav, p-klór-fenil-ecetsav, 3,4-diklór-benzoesav, p-metoxi-benzoesav, 0-fenilpropionsav, trifenilecetsav, a-metoxi-fenilecetsav, ! a-metoxi-3,4-diklór-fenilecetsav, 2,4-diklór-fenilecetsav, 3,4-diklór-fenilecetsav, o-N-karbobenzoxiamino-fenilecetsav, a-p-nitrobenzolszulfonilamino-fenilecetsav, a-tritilamino-fenilecetsav, fenilmalonsav-monobenzilészter, fenilmalonsav-mono-p-nitrobenzilészter, a-acetoxi-fenilecetsav, a-(2,4-diklórfenoxi)-fenilecetsav, a-klórfenilecetsav, fenoxiecetsav, a-fenoxipropionsav, a-fenoxi-izovaleriánsav, a-fenoxi-izovajsav, a-(2,4-diklórfenoxi)-propionsav, a-fenoxi-fenilecetsav, a-(p-terc-butil-fenoxi)-propionsav, 2,4-diklórfenoxi-n-vajsav, a-(3,4-dimetoxi-fenoxi)-propionsav, a-(3-metil-fenoxi)-propionsav, a-(2-trifluormetil-fenoxi)-propionsav,ia-(4-klór-fenoxi)-propionsav, a-(p-metoxi-fenoxi)-propionsav, | , a-izopropiltio-izovaleriánsav,a-etiltio-propionsav,ía!feniítiopropionsavjo-(o-toliltio)-propionsav^továbbá: 1 -metil-3--fenil-iridol-2-karbqhsaV, 1,3-difenil-indol-2:karbonsav, 1,3-dimetil-indol-2-karbonsav, 5-metil-3-fenil-izoxazol-4-karbonsav, 3-metil-5-fenil-izoxazol-4-karbonsav, 5-(2, -furil)-3:metil-izoxazol-4-karbonsav, 3-(o-klórfenil)-5-metil-izoxazol-4-karbonsav, 3-(p-klór-feniT)-5-metil-izoxazol-4-karbonsav, 3-(2',6'-diklórfenil)-5-metil-izoxazol-4-karbonsav, 2,4-diklór-6--metil-piridin-3-karbonsav, 3-etoxi-2-metü-kinolin-4--karbonsav, 3,7-dimetoxi-kumarin-4-karbonsav, 3-metoxi-pikolinsav, 2-fenil-pirazin-3-karbonsav, l-fenil-3-metil4-bróm-pirazol-5-karbonsav, l-fenil-4--metil-pirazol-5-karbonsav, l-(p-klór-fenil)-3-metil-4--bróm-pirazol-5-karbonsav, l-(p-klórfenil)-3-metil-4--klór-pirazol-5-karbonsav, 1 -(p-brómfenil)-3-metil-4--bróm-pirazol-5-karbonsav, 1 -(2',6'-diklórfenil)-4--metil-pirazol-5-karbonsav, 1 -(2',4',6'-triklórfenil)-4--metil-pirazol-5-karbonsav, l-ciklohexil-3-metil-4--klór-pirazol-5-karbonsav, l-ciklohexil-4-metil-pirazol-5-karbonsav, l,2,3-tiadiazol-4-karbonsav, 2--metil-5-fenil-tiazol-4-karbonsav, 5-(o-klórfenil)-2--metil-tiazol-4-karbonsav, 5-fenil-tiazol-4-karbonsav, 3-(o-klórfenil)-5-metoxi-izotiazol-4-karbonsav, 5-metoxi-3-fenil-izotiazol-4-karbonsav, 3-fenil-5-metil-izotiazol-4-karbonsav, 3-(2',6'-diklórfenil)-5-metil-izotiazol-4-karbonsav, 3-(o-klórfenil)-5-metil-izotiazol-5-karbonsav, tienil-2-ecetsav, tienil-3-ecetsav, 3-piridil-ecetsav, 6-metil-3-piridil-ecetsav, a-metoxi-5--klór-2-tienil-ecetsav, furil-2-ecetsav, a-metoxi-2-furil-3
