164263. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N,N-diacil-penicillin-származékok előállítására

3 164263 4 történő előállítására, amellyel az említett új termékeket előnyös és egyszerű módon állíthatjuk elő a fermentáció útján gazdaságosan nyerhető kiindulóanyagból. Ez az új eljárás az eddig ismert ilyenfajta eljárásoktól teljesen eltérő műszaki elveken alapul és nem a szokásos úton, tehát a 6-amino-penicillánsav ismert acilezési eljárásaival jut a kivánt termékekhez. A találmány szerinti eljárást az jellemzi, hogy valamely (II) általános képletű benzilpenicillin-észtert -ahol X jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — valamely szerves tercier bázis jelenlétében klórozószerrel reagáltatunk és így a (III) általános képletű, imidklorid-csoportot tartalmazó vegyülethez jutunk, amelyet azután valamely (IV) általános képletű karbonsav-származékkal -ahol R jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel, M pedig fématomot képvisel - reagáltatunk. A találmány szerinti eljárás kiindulóanyagaként felhasználásra kerülő benzilpenicillint -amely a szokásos fermentációs eljárásokkal nyerhető — az eljárásban valamely (II) általános képletű észter alakjában alkalmazzuk; ez az észter a benzilpenicillin karboxilcsoportján egy X védőcsoportot tartalmaz, abból a célból, hogy a klórozószerrel történő reagáltatás során a benzilpenicillin karboxilcsoportja ne lépjen reakcióba. Dyen védőcsoportként célszerűen metil-, etil-, terc-butil-, p-metoxibenzil-, benzil-, p-nitrobenzil-, benzhidril-, cianometil-, fenacil-, p-brómfenacil-, trimetilxilil- vagy más hasonló, például a peptid-szintézisekben karboxil-védőcsoportként alkalmazott csoport alkalmazható; a védőcsoport bevitele önmagában ismert módon történhet a szokásos fermentációs eljárással nyert benzilpenicillin kálium- vagy nátriumsójának molekulájába. Minthogy a találmány szerinti eljárás végső lépéseként a molekulába így bevitt védőcsoportot természetesen el kell távolítani, ezért az alkalmazandó védőcsoport megválasztása során gondosan ügyelni kell arra, hogy oly csoportot alkalmazzunk erre a célra, amely nincsen káros hatással magára a penicillin-molekulára és amely a kapott termék karboxilcsoportjáról könnyen lehasítható. Ebből a szempontból elsősorban a benzil-, p-nitrobenzil-, benzhidril- vagy nátrium-tio-fenil-csoport alkalmazása előnyös, minthogy ezek katalitikus redukció vagy hasonló műveletek útján könnyen lehasíthatok. Ugyancsak ajánlható ilyen szempontból a nátrium-tio-fenolát segítségével könnyen eltávolítható fenacil-, p-brómfenacil- vagy hasonló csoportok alkalmazása. Minthogy a penicillin savakkal vagy alkáliákkal szemben igen instabil, az erős savas vagy alkalikus hidrolízis útján eltávolítható védőcsoportok, mint a metil-, etil-, terc-butil-, p-metoxibenzil- és hasonlók alkalmazása esetén a védőcsoport lehasítása során a penicillin-molekula könnyen károsodást szenvedhet, ezért az ilyen csoportoknak a karboxilcsoport védelmére való alkalmazása kevésbé ajánlatos. Megjegyzendő, hogy a találmány szerinti eljárás (I) általános képletű termékeiben a penicillin-származék karboxilcsoportja észter alakjában, tehát az említett védőcsoporttal észterezett alakban van jelen, ez azonban nem zavarja az így kapott termék közvetlen felhasználhatóságát, amennyiben a jelenlevő védőcsoport oly természetű hogy nem S fejt ki valamilyen káros farmakológiai mellékhatást. Ezért a fentebb felsorolt szerves csoportokon kívül bármely más olyan szerves csoport is alkalmazható észterező csoportként a találmány szerinti eljárás kivitelezése során, amely egyrészt nem fejt ki 10 zavaró hatást a kiindulóanyagnak az említett klórozószerrel való reagáltatása során, másrészt nincs semmilyen számottevő kedvezőtlen farmakológiai hatása a kapott termékben. A kiinduló (II) általános képletű benzilpenicillin-15 -észternek a klórozószerrel való reagáltatása útján — amint ezt fentebb már említettük - a (III) általános képletű imidokloridot kapjuk reakciótermékként. Ez a reakció olymódon megy végbe, hogy a kiinduló N-monoszubsztituált karbonsav-20 amid-csoport reagál a klórozószerrel és így megfelelő imidoklorid-csoport alakul ki. Erre a célra klórozószerként különféle vegyületek, mint foszfortriklorid, foszforpentaklorid, foszforoxilklorid, foszgén, szulfurilklorid és hasonlók alkal-25 mázhatok, különösen előnyösnek tekinthető a foszforpentaklorid valamely szerves tercier bázis jelenlétében történő alkalmazása (vö. 6 712 927 sz. délafrikai szabadalmi leírás). A fenti reakció kivitelezése során reakcióközeg-30 ként előnyösen valamely erre alkalmas vízmentes szerves oldószert használunk. Dyen oldószerként előnyösen benzol, toluol, kloroform, diklórmetán, diklóretán, etiléter, izopropiléter vagy hasonlók alkalmazhatók. Az oldószer megválasztása során 35 ügyelni kell arra, hogy az alkalmazott oldószer ne gyakoroljon káros hatást a reakcióra, legyen alkalmas a (II) általános képletű benzilpenicillin-észter oldására, emellett ne elegyedjék vízzel, hogy így a reakció befejezése után a melléktermékek a 40 szerves oldószeres oldat mosása útján eltávolíthatók legyenek. Ha a reakcióhoz klórozószerként foszforpentakloridot alkalmazunk, akkor a reakció folyamán foszforoxiklorid és sósav keletkezik. Ha a sósav a 45 jelenlevő szerves tercier bázissal a reakcióközegben nem oldódó hidroklorid'-sót képez, akkor ez a só szűrés útján könnyen eltávolítható a reakcióelegyből, a foszforoxikloridot pedig valamely gyenge alkáli, mint nátrium- vagy káliumhidrogén-50 karbonát vizes oldatával történő mosás útján távolíthatjuk el a reakcióelegyből, minthogy a reakciótermékként kapott (III) általános képletű imidklorid a vízzel szemben lényegileg stabil vegyület. Előnyös azonban az említett mosási 55 műveletet a lehető legrövidebb idő alatt lefolytatni, majd a reakcióközeget előnyösen szárítjuk valamely erre alkalmas szárítószernek, például vízmentes nátriumszulfátnak vagy vízmentes magnéziumszulfátnak a hozzáadása útján. 60 Minthogy az imidklorid-csoportot tartalmazó vegyületek a vízzel szemben rendszerint instabilak, igen meglepő, hogy a fent ismertetett reakció útján kapott (III) általános képletű imidklorid nem érzékeny a vízzel szemben. Ez a körülmény a 65 találmány szerinti eljárás gyakorlati kivitelezése 2