164261. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-acilamino-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-származékok előállítására félszintetikus úton
23 164261 24 diklóretános oldattól. A diklóretános oldatot 30 ml 0,5 n vizes sósavoldattal mossuk (amelyet előzőleg nátriumkloriddal telítettünk), majd az elegyet 30 ml telitett vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk, és csökkentett nyomáson, alacsony hőmérsékleten bepároljuk. Olajos maradékot kapunk. A maradékot 50 ml hideg víz és 20 ml benzol elegyében oldjuk, az elegyet keverjük, majd a vizes fázist elválasztjuk. A vizes oldatot 20 ml benzollal mossuk, 1 g aktív szénnel derítjük, szűrjük, és a szűrletre 30 ml etüacetátot rétegezünk. Az elegyhez 10 g nátriumkloridot adunk, és az elegy*et alaposan összekeverjük. Az etilacetátos fázist elválasztjuk a vizes oldattól, és a vizes oldatot 2 X 20 ml etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos oldatokat egyesítjük, 2 X 20 ml telített vizes hideg nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk, majd az oldatot csökkentett nyomáson és alacsony hőmérsékleten bepároljuk. Az olajos maradékot 50 ml éterrel eldörzsöljük. A kivált kristályos anyagot leszűrjük, kevés éterrel mossuk, és szárítjuk. 3,7 g (70,4%) 6-(a-aminofenilacetamido)-penicillánsav-ciklohexilkarboniloxi-metilésztert kapunk. A fehér, porszerű termék 120 C°-nál magasabb hőmérsékleten olvad bomlás közben. 55. példa 200 ml dimetilformamidban 37,2 g 6-(a-fenilacetamido)-penicillánsav-káliumsót és 2g káliumhidrogénkarbonátot szuszpendálunk. w A szuszpenzióba keverés közben, szobahőmérsékleten, 20 perc alatt 19,1 g 1-metÜ-ciklohexilkarbonil-rnetoximetilkloridot csepegtetünk, és az elegyet 5 órán át keverjük. A reakcióelegyhez 300 ml étert és 500 ml jeges vizet adunk, alaposan összekeverjük, és az éteres fázist elválasztjuk. A vizes fázist 200 ml éterrel extraháljuk. Az éteres oldatokat egyesítjük, 100 ml 1%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd 2 X 200 ml vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk, és az étert csökkentett nyomáson, alacsony hőmérsékleten lepároljuk. 45 g (92,5%) sárga, olajos 6-(a-fenila cet a mido)-penicillánsav-1 '-metil-ciklohexilkarboniloxi-metilésztert kapunk. 56. példa 48 ml diklóretánban 4,8 g 6-(a-fenilacetamido)-penicillánsav-1'- metilciklohexilkarboniloxi-metilésztert oldunk, és az oldathoz 4,12 ml N,N-dimetil-anilint adunk. Az elegyet -25 C°-ra hűtjük, 2,3 g foszforpentakloridot adunk hozzá, és 1,5 órán át -25 ± 5 C°-on keverjük. Az elegybe ezután ugyanezen a hőmérsékleten 40 ml metanolt csepegtetünk, és a kapott elegyet további 2,5 órán át keverjük. Az iminoétert tartalmazó oldathoz, 6,86 ml N,N-dimetil-anilint adunk, és az oldatban -25 ± 5 C°-on, keverés közben, kis részletekben, 1 óra alatt összesen 2,5 g D-(-)-a-fenilglicilklorid-hidrokloridot adagolunk. Az elegyet 2 órán át a beadagolás hőmérsékletén keverjük, majd 16 órán át -20 C° és -25 C° közötti hőmérsékleten állni hagyjuk. 5 Az elegyhez 30 ml hideg telített vizes nátriumklorid-oldatot adunk, 10 percig 0C° és -5C° közötti hőmérsékleten erélyesen keverjük, majd a vizes fázist elválasztjuk a diklóretános fázistól. 10 A diklóretános oldatot 30 ml, nátriumkloriddal telített 0,5 n sósavoldattal, majd 30 ml telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. Az olajos maradékot 50 ml hideg víz és 15 20 ml benzol elegyében oldjuk, az oldatot keverjük, majd a vizes fázist elválasztjuk. A vizes oldatot 20 ml benzollal mossuk, kb. 1 g aktív szénnel derítjük, szűrjük, és a szűrletre 30 ml etilacetátot ré tegezünk. Az elegyhez 10 g nátrium-20 kloridot adunk, és alaposan összekeverjük. Az etilacetátos fázist elválasztjuk a vizes fázistól, és a vizes oldatot 2 X 20 ml etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos oldatokat egyesítjük, 2 X 20 ml telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, víz-25 mentes nátriumszulfát fölött szárítjuk, és csökkentett nyomáson, alacsony hőmérsékleten bepároljuk. Az olajos maradékhoz 50 ml étert adunk, és az elegyet keverjük. A kivált kristályos anyagot leszűrjük, kevés éterrel mossuk, és szárítjuk. 4,1 g 30 halványsárga, finom kristályos terméket kapunk, amely 135 C°-on olvad bomlás közben. A 6-(a-amino-fenilacetamido)-penicillánsav- 1 '-metilciklohexilkarboniloxi-metÜészter hozama 77,5%. A találmány szerinti eljárással előállított vég-35 termékek R"CO és R" csoportjait a 4. táblázatban összefoglalóan bemutatjuk. Szabadalmi igénypontok: 40 1. Eljárás (IV) általános képletű 6-a-acilamino-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav származékok előállítására félszintetikus úton — ahol 45 R" jelentése (V) általános képletű csoport, ahol n jelentése 0 vagy 1, és ha n egyenlő 1-gyel, akkor R"i jelentése hidrogénatr i vagy metilcsoport, 50 R»2 jelentése amino-, azido-, karboxil-, szulfo-, guanidino-, 1-6 szénatomos alkil-csoport vagy klór-benzilidén-iminoxi-csoport, A jelentése fenil-, hidroxi-fenil-, fenoxi-, halogén-55 -fenoxi-, 5-6 szénatomos cikloalkenilvagy tienil- csoport, míg ha n egyenlő 0-val, akkor A jelentése 5-6 szénatomos cikloalkil-csoport, fenil- vagy naftíl-csoport, mono- vagy 60 biciklusos nitrogéntartalmú heterociklikus-csoport, mimellett az A csoport 1-6 szénatomos alku-, fenil-, halogén-fenil-, benzil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, vagy karboxil-csoporttal szubsztituálva 65 lehet, 12
