164261. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-acilamino-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-származékok előállítására félszintetikus úton
21 164261 22 A csapadékot kevés metil-izobutil-ketonnal és éterrel mossuk, majd t szárítjuk. Fehér porszerű, kristályos 6-(a-fenoxi-butiramido)-penicülánsav-káliumsót kapunk. A terméket kálium-2-etil-hexanoát jelenlétében végzett átcsapással tisztítjuk. 1,70 g (40,9%) terméket kapunk, amely 194-196 C°-on olvad bomlás közben. 51. példa 10 20 ml dimetilformamidban 18 g 6-(a-fenilacetamido)-penicillánsav-káUumsót oldjunk, az elegyhez keverés közben, szobahőmérsékleten 11 g p-acetoxi-benzilbromidot adunk, majd az elegyet egy 15 éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakció lezajlása után a terméket etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos oldatot vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. 23 g sárga, olajos 6-(a-fenilacetamido)- 20 -penicillánsav-p-acetoxi-benzilésztert kapunk. 52. példa 25 98 ml diklóretánban 9,64 g 6-(a-fenilacetamido)-penicillánsav-4'-acetoxi- benzilésztert oldunk, az oldathoz 8,24 ml N,N-dimetil-anilint adunk, és az elegyet -25 C°-ra hűtjük. Az elegyhez 4,6 g foszforpentakloridot adunk, és a kapott elegyet 30 1,75 órán át —25 ± 5 C°-on keverjük. Az elegybe ugyanezen a hőmérsékleten 80 ml metanolt csepegtetünk, és a kapott elegyet további 3 órán át keverjük. Az iminoétert tartalmazó oldathoz 13,72 ml 35 N,N-dimetil-anilint adunk, és az elegyhez —25 ± 5 C°-on, keverés közben, 20 percenként, 5 részletben összesen 5,0 g D-(—)-a-fenilglicilkloridot adunk. A kapott elegyet további 1 órán át keverjük a beadagolás hőmérsékletén, majd 16 órán 40 át —20 C° és —25 C° közötti hőmérsékleten állni hagyjuk. A reakcióelegyhez 40 ml telített vizes nátriumklorid-oldatot adunk, 50 percig 0—10C°-on keverjük, majd az oldathoz perlitet (a Toko Perlite 45 K.K. cég terméke) adunk, és az elegyet szűrjük. A szűrletet állni hagyjuk. A vizes fázist elválasztjuk a diklóretános fázistól, 5 g vizes nátriumklorid-oldattal elegyítjük, alaposan keverjük, majd 2 X 20 ml diklóretánnal 50 extraháljuk. A diklóretános oldatokat egyesítjük az előző műveletben kapott diklóretános fázissal, az elegyet 2 X 20 ml telített nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk, és csökkentett nyomáson, alacsony 55 hőmérsékleten bepároljuk. Az olajos maradékhoz 50 ml toluolt és 70 ml hideg vizet adunk, alaposan összekeverjük, majd a vizes réteget elválasztjuk. A vizes fázist 20 ml toluollal mossuk, majd a vizes oldathoz 0,5 g aktív szenet adunk, és 60 az elegyet szűrjük. A szűrletre 50 ml etilacetátot rétegezünk, a rendszerhez 10 g nátriumkloridot adunk, az elegyet alaposan összekeverjük, majd az etilacetátos fázist elválasztjuk. A kapott etilacetátos oldatot 2 X 20 ml hideg telített vizes nátriumklo- 65 rid-oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk, majd az oldatot csökkentett nyomáson és alacsony hőmérsékleten bepároljuk. Az olajos maradékhoz 100 ml n-hexánt adunk. Az n-hexánt dekantálással elválasztjuk, a viszkózus maradékot 30 ml etilacetátben oldjuk, és az oldathoz keverés közben 150 ml n-hexánt adunk. A kivált kristályos anyagot leszűrjük, kevés éterrel mossuk, majd szárítjuk. 9,1 g 6-(a-aminofenilacetamido)-penicillánsav-4'-acetoxi-benzilészter-hidrokloridot kapunk. A fehér, kristályos termék 134-136 C°-on olvad bomlás közben. Elemzés: C2S H 28 N 3 0 6 SC1 képletre: Számított: C = 56,23%, H = 5,28%, N = 7,87%, S = 6,00%, Talált: C = 56,10%, H = 5,32%, N = 7,81%, S = 6,23%. 53. példa 200 ml acetonban 19 g 6-(a-fenilacetamido)-penicillánsav-káliumsót szuszpendálunk, és a szuszpenzióhoz 9,0 g ciklohexükarboniloximetilkloridot és 5 ml 25%-os vizes káliumjodid-oldatot adunk. A reakcióelegyet 2,5 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük. Az elegyhez keverés közben 300 ml jeges vizet adunk, és a kivált olajos terméket 2 X 200 ml éterrel extraháljuk. Az éteres oldatokat egyesítjük, 100 ml 5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és 2 X 200 ml vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk, és csökkentett nyomáson, alacsony hőmérsékleten bepároljuk. Az olajos maradékot kevés éterben oldjuk, az oldathoz petrolétert adunk, és az elegyet keverjük. Kristályos termék képződik. A kivált kristályokat leszűrjük, kevés petroléterrel mossuk, majd szárítjuk. 22,4 g 6-(a-fenila ce t a mido)-pemcillánsav-ciklohexilkarboniloxi-metilésztert kapunk (hozam: 92,2%). A termék 86-88 C°-on olvad. 54. példa 48 ml diklóretánban 4,75 g 6-(a-fenilacetamido)penicillánsav-ciklohexil-karboniloxi-metilésztert oldunk, az oldathoz 4,12 ml N,N-dimetil-anilint adunk, és az elegyet -25 C°-ra hűtjük. Az elegybe ekkor 40 ml metanolt csepegtetünk, és a kapott elegyet a beadagolás hőmérsékletén keverjük 2,5 órán át. Az iminoétert tartalmazó oldathoz 6,86 ml N,N-dimetil-anilint adunk, majd az elegybe keverés közben, —25 + 5 C°-on, 1 óra alatt részletekben összesen 2,5 g D-(-)-a-fenilglicilklorid-hidrokloridot adagolunk. A reakcióelegyet 2 órán át a beadagolás hőmérsékletén keverjük, majd 16 órán át —20 C° és —25C° közötti hőmérsékleten állni hagyjuk. A reakcióelegyhez 30 ml hideg telített vizes nátriumklorid-oldatot adunk, az elegyet 10 percig 0 C° és —5 C° közötti hőmérsékleten erélyesen keverjük, majd a vizes fázist elválasztjuk a 11
