164258. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirazol-származékok előállítására

164258 9 10 általános képletű vegyületet, valamely rövidszénláncú alkanolban, például metanolban vagy etanolban oldunk és az oldathoz valamely, a reakció szempontjából közömbös bázist, például trietilamint adunk és az elegyet szobahőmérsékleten állni hagyjuk, A reakció befejeztével az oldószert eltávolítjuk és a maradékot célszerűen kromatográfiai úton tisztítjuk. Az így kapott (III) általános képletű vegyületeket egyszerű módon, ammóniával, előnyösen zárt edényben, a légkörinél nagyobb nyomáson való reagáltatás útján alakíthatjuk át a (IV) általános képletű amidinekké. A reakcióhőmérséklet e reakció esetében előnyösen 80 C° és 120 C° között lehet. Ennél alacsonyabb, vagy magasabb hőmérsékleten is dolgozhatunk, a reakcióban résztvevő anyagok bomlásának lehetőségére való tekintettel azonban nem ajánlatos túlságosan magas hőmérsékleten dolgozni. Az. (I) általános képletű vegyületek gyógyszerekként kerülnek felhasználásra. Ezek a vegyületek a központi idegrendszerre hatnak: sajátos jellegű pszichoszedatív hatásuk van. Az (I) általános képletű vegyületek az antí-pentametiléntetrazol-kisérletben nem mutatnak hatást, ezzel szemben erős hatásuk van az egerek harckészségén alapuló kísérletben. Emellett jelentős analgetikus (fájdalomcsillapító) és izomrelaxáns hatást is mutatnak. E vegyületek tehát ilyen hatás-spektrumuk alapján elsősorban pszichoszomatikus zavarok gyógykezelésére alkalmazhatók előnyösen. Az (I) általános képletű vegyületek akut toxikussága egéren (a molekulában jelenlevő helyettesítőktől függően) 300 mg/kg DL50 és 5000 mg/kg DL50 között változik. Az (I) általános képletű vegyületek fent jellemzett hatékonyságának példájaként a következőkben az egerek harckészségén alapuló kísérleti módszert ismertetjük. - • . A kísérlet kezdetekor a vizsgálandó (I) általános képletű vegyületet (vegyületenként és adagnagyságonként) 20-—20 egérnek adjuk be orális úton. Egy kísérletenként megállapítandó, általában 60 perc körüli várakozási idő elteltével az egereket páronként rácsos ketrecekbe helyezzük és a rácson keresztül elektromosan ingereljük az állatokat. Ezáltal támadási rohamokat váltunk ki bennük. Regisztráljuk a 3 perc alatt tapasztalható támadási rohamok számát. Ha egy egér-ipár a 3 perces megfigyelési idő alatt csupán három, vagy ennél kevesebb támadási rohamot mutat, akkor az alkalmazott hatóanyagot védő-hatásúnak tekintjük; négy vagy ennél több támadási roham esetén a vegyületet nem tekintjük védő hatásúnak. Azt az adagot, amely az egyes vegyületek esetében a kísérleti állat-párok felénél gátolja a támadási rohamok fellépését, 50%-°s hatásos adagnak (ED50) tekintjük. Ennek az értéknek a megállapítása közelítő pontossággal grafikusan történik, az adag-hatás görbe felvétele útján. A hasonló hatású ismert l-(o-klórfenil)-4-[2--(l-metil-pirazol-4-il)-etil]-piperazin (Chemist and Druggist, 193, 228, 1970), amelynek toxikussága egéren p.o. 250-—500 mg/kg, a fenti kísérletben 31 mg/kg p.o. ED5o-értéket mutat. A találmány szerint előállított új vegyületek hatásossága ennél többszörösen nagyobb, amint az alábbi kísérleti adatok mutatják: Vegyület 10 ED50 mg/kg, p. o. egéren l;3-dimetíl-4-mtro~pirazol~5-karboxamidoxím 1,0 l,3-Q~trImetíl-4-nitro-pírazol-5-karbox-15 amídoxím 1,3 0-propiI-l,3-dimetíl-4~nitro~pírazoi-5--karboxamidoxim 6,6 0-acetil-l,3-dimetíl-4-nítro-pirci.zol-5--karboxamidoxím 3,8 20 0-izonikotinoíl-1.3-dimetil-4-nítro-pirazol-5-karboxamidoxim 8,0 0-(etoxfkarbonil)-l,3-dimetíl-4-nítro-pirazol-5-karboxamidoxim 3,0 0-(3-klórpropionü)-l,3-dímetíi-4~nitro~ 25 -pirazol-5-karboxamidoxlm 3,8 0-(l-metoxi~l-metíl~etil)-l,3-dimetil-4--nitro-pirazol^5-karboxamidoxim 3,8 l-propil-3-metil-4-nitro-pirazol-5--karboxamidoxim 1,8 30 l-metil-4-nitro-pirazol-5-karboxamidoxim 7,2 3-(l,3-dimetil-4-nitro-pirazol-5-il)-4,5-~dihidro-5-metíl-l,2,4-oxadiazol 9,3 0-(izobutoxikarbonil)-l,3-dimetil-4-35 -nitro-pirazol-5-karboxamídoxim 8,9 0-[(2-brómetoxi)-karbonil]-l,3-dimetil-4-nítro-pirazol-5-karboxamidoxim 9,8 3-(l ,3-dimetil-4-nitro-pirazol-5-il)-4,5--dihídro-5,5-dimetil-l,2,4-oxadiazol 8,5 40 4,5-dmidro-5-metil-3-(3-metil-4-nitro-l-propil-pirazol-5-il)-l,2,4-oxadiazol 7,2 Pszichoszomatikus zavarok gyógykezelése esetén az (I) általános képletű vegyületek adago-45 lása a megbetegedés súlyosságától és egyéb különleges követelményektől is íügg. Előnyösen tabletták alakjában alkalmazzuk ezeket a hatóanyagokat, amelyek 1 mg, 5 mg vagy 10 mg hatóanyagot tartalmazhatnak; a napi adagolás 50 5—20 mg, előnyösen 5—10 mg lehet. Az (I) általános képletű vegyületeket gyógyászati célokra oly gyógyszerkészítmények alak. jában alkalmazzuk, amelyek e vegyületek vagy azok gyógyszerészeti szempontból alkalmazható 55 sóit valamely enterális vagy parenterális beadásra alkalmas, szervetlen vagy szerves, a hatóanyaggal szemben közömbös gyógyszerészeti vivőanyag kíséretében tartalmazzák. Ilyen vivőanyagként például víz, zselatin, tejcukor, kemé-60 nyítő, magnéziumsztearát, talkum, növényi olajok, gyanták, polialkilénglikolok, vazelinek és hasonlók alkalmazhatók. A gyógyszerkészítmények szilárd alakban, például tabletta, drazsé, végbélkúp vagy kapszula alakjában, vagy pedig 65 folyékony alakban, például oldat, szuszpenzió 5