164258. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirazol-származékok előállítására

164258 11 12 vagy emulzió alakjában készíthetők el. Ezeket a készítményeket adott esetben sterilizálhatjuk és/vagy segédanyagokat, mint tartósító-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgeálószereket, az ozmózisos nyomás befolyásolására alkalmas sókat vagy puffer^anyagokat adhatunk hozzájuk. A gyógyszerkészítmények tartalmazhatnak egyéb, gyógyászati szempontból hatásos anyagokat is. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik. E példákban a hőmérsékleti adatok Celsius-fokokban értendők. 11,7 g hidroxilamin-hidrokloridot 80 ml abszolút metanolban oldunk és az oldathoz egy 3,6 g fém-nátriumból és 70 ml abszolút metanolból készített nátriummetilát-oldatot adunk szobahőmérsékleten, majd az elegyet 15 percig keverjük és a kivált nátriumkloridot szűréssel eltávolítjuk. Az így kapott hidroxilamin-oldatot 4 óra alatt hozzácsepegtetjük keverés közben, 40 C° hőmérsékleten 20 g l,3-dimetil-4-nitro-5-ciano-pirazol 120 ml abszolút metanollal készített oldatához, maj-d az elegyet további 2 óra hosszat 40 C° hőmérsékleten tartjuk. Az oldószer ledesztillálása után a maradékot 200 ml abszolút tetrahidrofuránnal felforraljuk, a nem oldódó anyagot az oldat leszivatása útján elkülönítjük és a leszivatott oldatból az oldószert ledesztilláljuk. A maradékból etanolból történő átcsapás útján l,3-dimetil-4^pirazol-5-karboxamidoximot kapunk, sárgás színű, 186—187°-on olvadó kristályok alakjában. A fenti termék etanol és éter elegyéből kristályosított hidrokloridja 213° feletti hőmérsékleten bomlás közben olvadó, fehér kristályokat képez. Hozam: 17,5 g. A fenti példában leírttal egyező módon állítjuk elő l-propil-3-metil-4-nitro-5-ciano-pirazolból kiindulva a 3-metil-4-nitro-l-propil-pirazol-5-karboxamidoximot, amely sárga kristályokat képez és izopropiléter-hexán elegyből történő átkristályosítás után 1,10—lll°-on olvad. A fenti eljárás során kiindulóanyagként felhasználásra kerülő l-,propil-3-metil-4-nitro-5--ciano-pirazol az alábbi módon állítható elő: 50 g l-propil-3-metil-2-pirazolin-5-onhoz 100 ml foszforoxikloridot adunk és az elegyet bombacsőben 12 óra hosszat melegítjük 130° hőmérsékleten. A foszforoxiklorid feleslegét vízsugár-vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot metilénkloridban oldjuk, a szerves oldószeres fázist telített vizes nátriumhidrogénkarbonátoldattal egyszer mossuk, vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékként kapott l-propil-3-metil-5--klór-pirazol 14 mm Hg-oszlop nyomáson 72— 73°-on forr. Ezt a terméket azonnal tovább reagáltatjuk az alábbi módon: 38 g l-propil-3-metil-5-klór-pirazol 100 ml tömény kénsavval készített oldatához 0° hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 76,8 ml füstölgő salétromsavat, oly módon, hogy eközben a reakcióelegy hőmérséklete ne emelkedjék 0° fölé. Ezután az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 4 óra hosszat tovább keverjük, majd 500 g jégre öntjük és a terméket metilénkloriddal extraháljuk. Az elkülönített metilénkloridos oldatot vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. Maradékként 5 47,1 g l-propil-3-metil-4-nitro-5-klór-pirazolt kapunk, amely vékonyréteg-kromatográfiai vizsgálat során (szilikagél-lemezen, toluol és etilacetát 9 : 1 arányú elegyével futtatva, ibolyántúli fényben) egységes anyagnak mutatkozik. 10 19,75 g l-propil-3-metil-4-nitro-5-klór-pirazol, 125 ml dimetilformamid, 19,75 g káliumcianid ás 0,7 g káliumiodid elegyét 4 óra hosszat keverjük 120° hőmérsékleten, majd az oldószert vízsugár-vákuumban ledesztilláljuk, a maradé-15 hoz vizet adunk, és a vizes fázist metilénkloriddal kirázzuk. A szerves oldószeres fázist azután telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. Maradékként 1-pro-20 pil-3-metil-4-nitro-'5-ciano-pirazolt kapunk, amely 0,04 mm Hg-oszlop nyomáson 110—112°on forr. Az előzőkben leírttal egyező módon állítjuk elő l-metil-4-nitro-5-ciano-pirazolból az 1-metil-25 -4-nitro-pirazol-5-karboxamidot, amely etanolból kristályosítva 146°-on olvadó sárga kristályokat képez. Az ennek során kiindulóanyagként felhasználásra kerülő l-metil-4-nitro-5-ciano-pirazolt a 30 következő módon állítjuk elő: 24 g l-metil-2-pirazolinj5-ont 72 ml foszforoxikloriddal bombacsőben 16 óra hosszat 130— 140° hőmérsékleten tartunk. A reakcióelegy lehűlése után a foszforoxiklorid feleslegét le-35 desztilláljuk, a maradékot jeges vízbe öntjük, a reakcióterméket metilénkloriddal extraháljuk, a szerves oldószeres fázist elkülönítjük, vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. Maradékként l-metil-5-klór-40 -pirazolt kapunk, amely 51 mm Hg-oszlop nyomáson 65°-on forr. 25 g l-metil-5-klór-pirazolt 89,5 ml tömény kénsavban oldunk, az oldathoz 10° hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 70 ml füstölgő salét-45 romsavat, majd az elegyet szobahőmérsékleten 4 óra hosszat tovább keverjük. Ezután a reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, metilénkloriddai extraháljuk, az elkülönített szerves oldószeres fázist vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk, és 50 az oldószert ledesztilláljuk. Maradékként nyers l-metil-4-nitro-5-klór-pirazolt kapunk, amely éter és hexán elegyéből történő átkristályosítás után 69°-on olvadó sárga kristályokat képez. 38,3 g l-metil-4-nitro-5-klór-pirazol, 17 g ká-55 liumcianid, 1,7 g káliumjodid és 300 ml dimetilformamid elegyét 4 óra hosszat keverjük 120— 130° hőmérsékleten. Lehűlés után az oldószert ledesztilláljuk az oldószerelegyből, a maradékhoz vizet adunk és metilénkloriddal extrahál-60 juk. A metilénkloridos fázist elkülönítjük, vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk, az oldószert ledesztilláljuk és a maradékhoz etilacetátoi; adunk. A kivált kristályos terméket etilacetátból átkristályosítjuk. Az így kapott l-metil-4-65 -nitro-5-ciano-pirazol 102°-on olvad. 6