164249. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(kis szénatomszámú) alkanoil-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin -2-on-származékok előállítására
164249 35 36 18. példa: 2,09 g .(10,0 millimól) 4-(2-metil-l,3-dioxolán-2-il)-nitrobenzol, 1,67 g (11,0 millimól) o-klór-benzil-cianid [e vegyületet o-klór-benzil-klorid és nátriumcianid metanolban végrehajtott reakciójával állítjuk elő; Mehner: J. Prackt. Chem. 62, 554 (1900)] és 10 ml 5,0 mólos metanolos nátriumhidroxid elegyét szobahőmérsékleten bedugaszolt lombikban keverjük. Az elegy gyorsan sötétbarna színt vesz fel. A sötétbarna elegyet 4 nap elteltével 75 ml víz és benzol között megosztjuk. A vizes réteget benzollal ismét extraháljuk. Az egyesített benzoics extraktokat vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A gumiszerű maradékot szilikagélen kramatografáljuk; eluálószerként 10%, étert tartalmazó benzol-éter elegyet alkalmazunk. A kapott 3n(2-klór-fenil)-5-(2-metil-l,3-dioxolán-2-il)-2,l-benzizoxazol metanolos átkristályosítás után 72—74 C°-on olvadó színtelen lemezeket képez. 10 millimól 5-(2-metiI-l,3-dioxolán-2-il)-2-.klór-fenil)-2,l-benzizoxazolt 35 ml tetrahidrofuránban 200 mg 10%-os palládium-szén katalizátor és 2,5 ml trietilamin jelenlétében 1 atm. nyomáson és szobahőmérsékleten 2 órán át hidrogénezünk. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk, majd a szűrletet szárazra pároljuk. A visszamaradó olajat benzol-hexán elegyből kristályosítjuk. Nyers 2-amino-2'-klór-5-(2-metil-l,3-dioxoIán-2-il)-benzofenont kapunk. A nyersterméket tisztítás céljából 50 g alumíniumoxidon (semleges, Woelm-aktivitás I) kromatografáljuk és 20% dietilétert tartalmazó dietiléter-metilénklorid eleggyel eluáljuk. A kapott termék a 2--amino-2'-klór-5-(2-metil-l,3-dioxolán-2-il)-benzofenon. 15,9 g (50 millimól) 2-amino^2'-klór-5-(2-metil-l,3-dioxolán-2-il)-benzofenon, 10,3 g (60 millimól) klórecetsavanhidrid és 150 ml benzol elegyét egy éjjelen át 5 C°-on tartjuk. A benzoics oldatot telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk, szárazra pároljuk és a maradékot etanolból kristályosítjuk. A kapott termék a 2^(2-klór-benzol)-2-klór-4'-(2-metil-l ,3-dioxolán-2-il)-aoetanilid. A) 39,0 millimól 2'-(2-klór-benzoil)-2-klór-4'-(2-metil-l,3-dioxolán-2-:il)-acetanilid, 78,0 millimól nátriumjodid és 800 ml aceton elegyét fél órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az elegyet lehűlés után leszűrjük, az acetont vákuumban eltávolítjuk és a visszamaradó nyers 2'-(2-klór-benzoil)-2-jód-4'-!(2-metil-l,3-dioxolán-2-il)-acetanilidet 500 ml tetrahidrofuránban oldjuk, majd az oldatot keverővel és szárazjeges hűtővel felszerelt, 400 ml folyékony ammóniát tartalmazó háromnyakú lombikba töltjük. Az elegyet 5 órán át az ammónia refluxálása közben keverjük, majd az ammónia feleslegét egy éjjelen át elpárologni hagyjuk. A szervetlen szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk és a szűrletből a tetrahidrofuránt vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó olajat — mely nyers 2'-(2-klór-benzoil)-2-amino-4'-(2-nmetil-l ,3-dioxolán-2-il)-acetanilidet tartalmaz — 200 ml metilénkloridban oldjuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. A visszamaradó gumiszerű terméket kevés etanolban oldjuk és 15 5 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Lehűléskor az l,3-dihidro-7-(2--metil-1,3-dioxolán-2-il)-5-<2-klór^f enil)-2H-l ,4--ben.Todiazepin-2-on kristályosan kiválik. 161 mg (0,50 millimól) l,3-dihidro-7^(2-metil-10 -l,3-dioxolán-2-il)-5H(2-klór-fenil)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on és 1,5 ml 6 n sósav oldatát szobahőmérsékleten kb. 3 percen át állni hagyjuk. Az oldatot 10 ml vízzel hígítjuk és vizes káliumhidroxid-oldattal pH = 7—8 értékre semle-15 gesítjük. Az oldatot metilénkloriddal extraháljuk. A kapott 7-acetil-l,3-dihidro-5-(2-klór-fenil)-2H-l ,4-benzodiazepin-2-on aceton-hexán elegyből való kristályosítás után kb. 200 C°-on olvadó színtelen prizmákat képez. 20 A fenti eljárással analóg módon a megfelelő kiindulási anyagok felhasználásával 7-aoetil-l,3--dihidro-5-(2-fluar-fenil)-3-metil~2H'-l,4-benzodiazepin-2-ont állítunk elő. 25 19. példa: 1,32 g (4,4 millimól) 2,3-dihid;ro-5-(2-fluor-fenil)-7-i(l-hidroxi-etil)-l-metil-lH-l,4-benzodiazepin és 25 ml széntetraklorid jéghideg oldatához 30 40 perc alatt 75,7 ml (4,8 millimól) 0,063 normál jéghideg kloroformos ruténiumtetroxid-oldatot adunk. A reakcióelegyet az adagolás befejezése után 1 órán át 0 C°-on keverjük. Az elegyhez 10 ml vizet adunk, majd cellulózszál-35 ból álló ágyon átszűrjük. A szerves réteget a vizes fázistól elválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk. A kívánt terméket a gumiszerű maradékból preparatív vékonyrétegkromatográfiás úton izoláljuk (szilikagél-lemezeken; eluálószer-40 ként etilacetátot alkalmazunk, R/ <= 0,42). Metilénklorid-petroléter elegyből történő átkristályosítás után 117—119 C°-on olvadó halványsárga prizmákat kapunk. A termék a 7-acetil-l,3-dihidro-5-(2-fluor-fenil)-l-metil-2H-l,4-ben-45 zodiazepin-2-on. Szabadalmi igénypontok: 50 l. Eljárás (I) általános képletű 7-(kis szénatomszáímú)^alkanoil-l ,3-dihidro-2H-l ,4-benzodiazepin-2-on-származékok előállítására (mely képletben 55 R, Rí és R2 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkil-osoport, R3 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom), azzal jellemezve, hogy 60 a ) valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben R, R1( R 2 és R3 jelentése a fent megadott és R4 és R5 jelentése különkülön kis szénatomszámú alkil-csoport vagy együtt —CH2 —CH 2 — vagy -^CH 2 —CH 2 —CH 2 — 65 csoportot képeznek) hidroliz álunk; vagy 18
