164249. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(kis szénatomszámú) alkanoil-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin -2-on-származékok előállítására

16424U 33 34 Fehér, 123—126 C°-on olvadó prizmák alakjában 4'-acetil-i2'-benzoil^2- [(benziloxikarbonil)-amino]-2-karbometoxi-aceta!nilidet kapunk. Az olvadáspont többszöri metanolos átkristályosítás után 127—128 C°-ra emelkedik. 1,60 g (3,28 millimól) 4,

-acetil-2'-benzoil-2--[(benziloxikarbonil)-amino]-2-kairbo:metoxi-acetanilidnek 10 ml 30;%-os ecetsavas hidrogénbromid és 15 ml jégecet elegyével képezett oldatát 16 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az oldószert vákuumban bepároljuk és a maradékot víz és éter között megosztjuk. A vizes fázist éterrel mossuk, majd a pH-t nátriumhidroxi-oldattal 10 körüli értékre állítjuk be. A bázikus vizes oldatot metilénkloriddal extrahálva nyers terméket kapunk, melyet 50 ml benzol és 5 ml jégeoet elegyében oldunk és a nedvesség kizárása mellett 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a nyers keveréket vékonyrétegkromatográfiás úton 20 cm X 20 cm X 2 mm nagyságú szilikagéllemezeken tisztítjuk. Az etilacetátos eluálás után kapott terméket benzol-hexán elegyből kristályosítjuk. Enyhén sárga prizmák alakjában 7--acetil-3-karbometoxi-l ,3-dihidro-5-f enil-2H-l ,4--benzodiazepin-2-ont kapunk. Op.: 195—196 C°. 50 mg (0,15 millimól) 7-aoetil-3-karbometoxi-1,3-dihidro-5-fenil^2iH-l ^benzodiazepin-S-on és 3 ml vizes 1 n nátriumhidroxid elegyét 2 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A 3-karbonsav sóját tartalmazó oldatot ecetsavval megsavanyítjuk. Metilénkloridos exrrakció, majd aceton-hexán elegyből történő kristályosítás után 7-acetil-l ,3-dihidro-5-f enil-2H-l ,4-benzodiazepin-2-ont kapunk. Op.: 190—192 C°. Kitermelés: 19 mg (45%). A fenti eljárással analóg módon a megfelelő kiindulási anyagok felhasználásával az alábbi vegyületeket állítjuk elő: 7-acetil-3-metoxika;rbonil-l 3-dihidr o-l -metil-5--f enil-2H-l ,4-benzodiazepin-2-onból 7-acetil-1,3-dihid:ro-l-metil-5-fenil-2H-l ,4-benzodiazepin-2-ont (op.: 120—122 C°, metilénklorid-éter-hexán elegyből való kristályosítás után); 3-metoxikarbonil-7-formil-l,3-dihidro-5J

fenil-2H-1,4-benzodiazepin^2-onból 7-formil-1,3-dihidro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont (op.: 159—160 C°, benzol-hexán elegyből való átkristályoisítás után sárga prizmák); 3-metoxikarboinil-7-f ormil-1,3-dihidr o-1-metil-5-fenil-2H-l ,4-benzodiazepin-2-onból 7^formil-1,3-dihidro-l-metil-5-fenil-2H-l ,4-benzodiazepin-2-ont i(op.: 123—125 !C°, éter-pentán elegyből való kristályosítás után sárga amorf por); 3-metoxikarbOinil-l,3-dihidro-5-fenil-7-propionil-2H-1,4-benzodiazepin-2-onból 1,3-dihidro-5--f enil-7-propioml-2H-l ,4-benzodiazepin-2-ont (op.: 172—174,5 C°, éteres kristályosítás után világossárga prizmák); 7-bul

tiril-3-metoxikarbonil-l,3-dihidro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-onból 7-butiril-l,3-dihidro-5-f enil-2H-l ,4-benzodiazepin-2-ont; 3^metoxikarbonil-l,3-dihidro-7-pentanoil-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-onból l,3-dihidro-7--pentanoil-5j

fenil-2H-l,4-ben2odiazepin-2-ont (op.: 111—112,5 C°, éter-pentán elegyből való kristályosítás után világossárga prizmák); 7-acetü-3-metoxikarbonil-5-(2-klór-fenil)-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-onból 7-acetil-5--(2-klór-f enil)-l ,3-dihidro^2H-l ,4-benzodiazepin-2-ont (op.: kb. 200 C°, aceton-hexán elegyből való kristályosítás után színtelen prizmák; 7-acetil-3-metoxikarbon:il-5-(2-fluor-fenil)-l,3--dihidro-3-metil-2H-l ,4-benzodiazepin-2-onból 7-acetil-5-(2-fluor-fenil)-l,3-dihidro-3-metil-2H-1,4-benzodiazepin-2-ant; 7-acetil-3-;metoxikarbonil-5^(2-fluor-feni].)-l,3--dihidro-2H-l ,4-benzodiazepin-i2-onból 7-acetil-5-(2-f luor-f enil)-l ,3-dihidro-,2H-l ,4-benzodiazepin-2-ont (op.: 211—213 C°, éter-petroléter elegyből való kristályosítás után világossárga prizmák); 7-acetil-3-metoxikarbonil-5-(2-fluor-feml)-l,3--dihidro-l-metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ónból 7-acetil-5-n(2-fluor-fenil)-l,3-dihidro-l-metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont .(op.: 117—118,5 C°, metilénklorid-petroléter elegyből való kristályosítás után sárga prizmák) állítunk elő. 17. példa: 1,24 g (4,0 millimól) l,3-dihidro-7^(l,3-dioxolán-n2-il)-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-on és 240 mg (5,0 millimól) nátriumhidrid (kb. 50%-os ásványolajos diszperzió) 10 ml dimetirforrnamiddal képezett elegyét 5 percen át jégfürdőben keverjük. A reakcióelegyhez 660 mg i(5,28 millimól) dimetilszulfátot adunk és 15 peroen át 0 C°-on keverjük. Az elegyet 100 ml jegesvízhez adjuk és éterrel extraháljuk. Az éteres extraktokat szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradék éter-pentán elegyből történő kristályosítás után sárga prizmák alakjában 1,3-dihidro-7-(l,3-dioxolán-2-il)-l-metil-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont kapunk. Op.: 138—139 C°. 350 mg (1,08 millimól) l,3-dihidro^(l,3-dioxolán-2-il)-l-metil-5^fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, 3,0 ml 6 n sósav és 5,0 ml tetrahidrofurán elegyét szobahőmérsékleten 15 peroen át keverjük. Az elegy pH-ját 10 mólos káliumhidroxiddal kb. 7—8-ra állítjuk be, 10 ml vízzel hígítjuk, éterrel extraháljuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A sárga gumiszerű maradékot vékonyrétegkromatográfiás úton (20X20X2 cm-es kovasavgéllemezekén; etilacetátos előhívás és 10%-os metanol/etilacetát eleggyel való eluálás) tisztítjuk. Az eluálószer ledesztillálása után kapott sárga olajat éter-pentán elegyből kristályosítjuk. Sárga amorf por alakjában 1,3--dihidro-7-formil-l-metil-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-3-.ont kapunk. Op.: 123—125 C°. Kitermelés: 60%. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 17