164249. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(kis szénatomszámú) alkanoil-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin -2-on-származékok előállítására

164249 29 30 nátriumjodid 500 ml acetonnal képezett elegyét félórán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A lehűtött oldatból kiváló szervetlen sókat leszűrjük. Az acetont vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot 150 ml tetrahidrof uránban oldjuk és szár az jeges hűtővel ellátott keverős berendezésben 400 ml ammóniához adjuk. Az elegyet az ammónia forráspontján 5 órán át keverjük. Az ammónia fölöslegét egy éjjelen át elpárologtatjuk, majd a szervetlen sókat leszűrjük. A tetrahidrofuránt ledesztilláljuk, a kapott olajat 200 ml etanolban oldjuk és 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldat lehűtése és betöményítése után kristályos l,3-dihidro-7-(l-hidroxi-etil)-5-fenil-2H-l,4-benzod:iazepin-2-o,

n válik ki. Op.: 214—216 C°. 300 mg (3,00 millimól) krómtrioxidnak 2 ml vízzel képezett oldatát 5 ml jégecettel hígítjuk. Az oldatot 300 mg (1,08 millimól) 1,3-dihidro-7-(l-hidroxi-etii)-5-fenil-2;H-l,4-benzodiazepm-2-onnak 5 ml jégecettel képezett oldatához adjuk, majd a reakcióelegyet gőzfürdőn 2 órán át melegítjük, vákuumban bepároljuk, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal semlegesítjük és metilénkloriddal extraháljuk. A metilénkloridos réteget vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A nyers terméket krotnatograf álással (szilikagél-vékonyréteglemezek; előhívás etilacetáttal) tisztítjuk. A kapott 7-acetil-1,3-dihidroxi-5-fenil-2H-l ,4-benzodiazepin-2--on 191—192 C°-on olvad. Kitermelés: 101 mg (33,6%). A fenti eljárással analóg módon a megfelelő kiindulási anyagok felhasználásával az alábbi vegyületeket állítjuk elő: l,3-dihidro-7-(l-hidroxi-etil)-l-metil-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-onból 7-acetil-l,3--dihidro-l-metil-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont (op.: 120—122 C°, metilénklorid-éter-hexán elegyből való kristályosítás után); 1,3-dihidro-7-hidroximetil-5-fenil-2H-l ,4-benzodiazepin-2-o.nból 7-fo,rmil-l,3-dihidro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2~ont (op.: 159—160 C°, benzol-hexán elegyből való kristályosítás után sárga prizmák); l,3-dihidro-7-hidroximetil-l-metil-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-onból 7-formil-1,3-dihidro-l-metü-5-fenil-2!H-l,4-benzodiazepin-2--ont i(op.: 123—125 C°, éter-pentán elegyből való kristályosítás után sárga amorf por); 1,3-dihidro-7-(l-hidroxi-propil)-5-f enil-2H-l ,4--benzodiazepin-2-onból 1,3-dihidr o-5-f enil-7--propionil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont (op.: 172—174,5 C°, éteres kristályosítás Után világossárga prizmák); l,3-dihidro-7-(l-hidroxi-butil)-5-fenil-2H-l,4--benzodiazepin-2-onból 7-butiril-l ,3-dihidro-5-f enil-2H-l ,4-benzodiazepin^2-ont; l,3-dihidro-7n(l-hidroxi-pentil)-5-fenil-2H-l,4--benzodiazepin-2-onból 1,3-dihid;ro-7-pentanoil-5^fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont (op.: 111—112,5 C°, éter-pentán elegyből való kristályosítás után világossárga prizmák); 5-(2-klór-fenil)-l,3-dihid;ro-7-(l-hidroxi-etil)-2H-l,4-be>nzodiazepin-2-onból 7-acetil-5-(2--klór-fenil)-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont i(op.: kb. 200 C°, aoeton-hexán elegyből való kristályosítás után színtelen prizmák); 5-(2-fluor-fenil)-l,3-dihidro-7^(l-hidroxi^etil)-3--metil-2H-l ,4-benzodiazepin^2-onból 7-acetil-5-(2-fluor-fenil)-l,3-dihidro-3-metil-2H-l,4--benzodiazepin-2-ont; 5-(2-fluor-fenil)-l,3-dihidro-7-(l-hidroxi-etil)-2H-1,4-benzodiazepin-2-onból 7-acetil-5-(2--f luor^f en;il)-l ,3-dihidro-2H-l ,4-benzodiazepin-2-ont (op.: 211—213 C°, éter-petroléter elegyből való kristályosítás után világossárga prizmák); 5-,(2-fluo,r-fenil)-l,3-dihidro-7-(l-hidroxi-.etil)-l-metil-2H-l,4-benzodiazepim-2-onból 7-acetil-5-(2-fluor-fenil)-l,3-dihidro-l-metil-2iH-l,4--benzodiazepin-2-ont (op. 117—119,5 C°, metilénklorid-petroléter elegyből való kristályosítás után sárga prizmák); állítunk elő. A fenti eljárással analóg módon 7^(l-hidroxi-etil)-5-fenü-l,3,4,:5-tetrahidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-onból (op.: 159—161 C°) krómtrioxidos kezeléssel 7-acetil-l,3-dihidro-5-fenil-21

H-l,4-benzodiazepin-2-ont (op.: 190—192 C°) állítunk elő. 12. példa: A) 1,0 g (3,54 millimól) 2-amino-5-(2-metil-l^-dioxolan^-ilj-benzofenonnak 30 ml etanollal képezett oldatához 14 ml 1 mólos perklórsavat adunk. Az elegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. Az etanolban oldhatatlan anyagot szűrjük és a szűrletet 3 n nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd metilénklorid és víz között megosztjuk. A szerves fázist szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot az etanolban oldhatatlan anyaggal egyesítjük és benzol-hexán elegyből kristályosítjuk. Sárga tűk alakjában 2-amino-5-acetil-benzofenont kapunk. Op.: 152—154 C°. B) 1,18 g (5,0 millimól) 5-acetil-3-fenil-2,l-benzoxazolt 25 ml tetrahidrofuránban atmoszférikus nyomású 200 mg 10%-os palládiumszén katalizátor jelenlétében hidrogénezünk. A hidrogénfelvétel 30 perc elteltével végetér és a katalizátort leszűrjük. A tetrahidrofuránt ledesztilláljuk és a maradékot benzolból kristályosítjuk. Sárga prizmák alakjában 2-amino-5--acetil-benzofenont kapunk. Op.: 153—154 C°. 4,7 g (20 millimól) 2-amino-5-acetil-benzofenon és 4,2 g (30 millimól) glicinetilészter-hidroklorid 60 ml piridinnel képezett oldatát 16 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az első négy óra alatt kb. 40 ml oldószert atmoszférikus nyomáson lassan ledesztillálunk és vízmentes piridinnel pótolunk. Az elegyet 16 óra múlva vákuumban bepároljuk és a maradékot metilénklorid és víz elegyébén felvesszük. A szerves réteget elválasztjuk, szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot forrásban levő éterrel extraháljuk a 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 15