164176. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirimido [2,1-a] izokinolinok előállítására

3 164176 4 Más módon eljárva az I általános képletű vegyületeket egy IV általános képletű 0-szubsztituált propionsavészter és egy II általános képletű vegyület oldószerben végrehajtott reakciója útján is előállíthatjuk. A IV általános képletben R 5 alkil-csoportot, Z egy nukleofil atomot vagy csoportot, előnyösen halogénatomot, például klór-, bróm- vagy jódatomot, vagy toluolszulfonil-csoportot jelent. A reagenseket ekvimoláris mennyiségben reagáltatjuk, az észterből azonban ezúttal is 10 alkalmazhatunk felesleget. Az I általános képletű vegyületeket végül előállíthatjuk oly módon is, hogy egy V általános képletű vegyületet, ahol X1 és X2 jelentése a fenti, gyűrűzárásnak vetünk alá. A gyűrűzárást 15 könnyen elvégezhetjük, ha az V általános képletű vegyületet olvadáspontja fölötti hőmérséklere, például 200C°-ra melegítjük, vagy pedig egy savval kezeljük, célszerűen 100 C° alatti hőmérsékleten. Az utóbbi esetben tömény ásványi 20 savat vagy egy erős szerves savat, például p-toluolszulfonsavat használunk. Az V általános képletű intermedier vegyületet egy II általános képletű vegyület és akrilsav, ß-propiolakton vagy 0-hidroxipropionsav reakciója 25 útján állítjuk elő. A reakciót célszerűen egy poláros oldószerben, mint vízben, vagy egy alifás ketonban, például acetonban végezzük, a reagenseket előnyösen ekvimoláris mennyiségben használjuk, és adott esetben a reakcióelegyet melegít- 30 jük. Az V általános képletű vegyületet előállíthatjuk in situ, azután elkülönítés nélkül átalakítjuk I általános képletű vegyületté. Az I általános képletű vegyületeket előállít- 35 hatjuk a vegyületek redukált alakjainak oxidációja útján is. így a 3,4-dihidroxi-2-oxo-2H-pirimido[2,l-a]-izokinolint előállíthatjuk a VI képletű vegyület emelt hőmérsékleten, palládium katalizátorral, célszerűen palládiumfeketével végzett 40 oxidációjával vagy a 3,4,6,7-tetrahidro-2-oxo-2H-piridimido[2,l-a]izokinolint előállíthatjuk a VI képletű vegyület jóddal való oxidációja útján szobahőmérsékleten. Az I általános képletű vegyületeket a reakció- 45 elegyből bázis vagy savaddiciós só alakjában különíthetjük el a reakció befejeződése után. A terméket ezután kívánt esetben a másik alakba alakítjhatjuk át, így a bázist savaddiciós sóvá vagy a savaddiciós sót bázissá alakíthatjuk át, vagy a 50 savaddiciós sót kétszeres bontással egy más savval képzett savaddiciós sóvá alakíthatjuk. Ezeket a reakciókat a szokásos módon, például oldatban vagy ioncserélő oszlopon végezhetjük el. A találmány szerinti vegyületeket egy megfelelő 55 vivőanyaggal készített gyógyszer alakjában használjuk állatok vagy emberek gyógykezelésére. A gyógyászati készítmények 0,1-99,9 súly% hatóanyagot tartalmazhatnak. Vivőanyagként olyan anyagot használunk, amely összeegyeztethető a 60 hatóanyaggal és a készítmény többi komponensével. A vivőanyag lehet szilárd anyag vagy folyadék, és a készítményeket előnyösen egységdózis alakban, például tabletták alakjában készítjük el. A kompozíciókban a találmány szerinti vegyüle- 65 tekén kívül más gyógyászati hatású anyagokat is alkalmazhatunk. A találmány szerinti vegyületeket bázis vagy savaddiciós só alakjában visszük be a gyógyszerekbe, előnyösen azonban a savaddiciós sókat használjuk. A kompzíciókat a gyógyszerkészítésben szokásos ismert eljárásokkal készítjük el a komponensek összekeverésével. Orális alkalmazásra a találmány szerinti vegyületekből porokat vagy granulátumokat készítünk, amelyek hígítószereket, diszpergáló szereket vagy felületaktív szereket tartalmazhatnak és amelyeket vizes oldat vagy szirup alakjában adunk be a betegnek. A kompozíciókat elkészíthetjük továbbá kapszula vagy ostyatok alakjában, vizes vagy> nem vizes szuszpenzió alakjában vagy tabletták alakjában, amelyeket előnyösen a hatóanyag és hígítószer összekeverése után készített granulákból kötőanyagokkal és sikosító anyagokkal való összepréselés útján állítunk elő. A találmány szerinti hatóanyaggal készíthetünk továbbá vizes vagy olajos szuszpenziót vagy szirupot víz-olaj emulziót, amelyek a hatóanyagon kívül ízesítő, tartósító, szuszpendáló, hígító és emulgeáló szereket is tartalmazhatnak. A granulákat vagy tablettákat bevonattal láthatjuk el. A találmány szerinti vegyületeket rektálisan is beadhatjuk kúp alakjában. Parenterális használatra, például intramuszkuláris injekció készítése céljából a találmány szerinti vegyületeket egységnyi dózist vagy többszörös dózist tartalmazó edényekbe töltjük vizes vagy nem vizes oldatok alakjában, amelyek antioxidáns szereket, puffereket, bakteriosztatikumokat tartalmazhatnak és adott esetben izotóniás oldatok alakjában vannak elkészítve, vagy vizes vagy nem vizes szuszpenziók alakjában, amelyek a szuszpendálószer mellett hígítószereket is tartalmazhatnak. A találmány szerinti hatóanyagot és adott esetben hígítószereket, diszpergáló szereket, felületaktív szereket, valamint kötő- és sikosítóanyagokat tartalmazó steril porokból, granulákból vagy tablettákból recept szerint készített injekció-oldatokat és szuszpenziókat is előállíthatunk. A találmány szerinti hatóanyagokat patkányon testsúly kilogrammonként 1-30 mg-os dózisban, emberen 100 mg-2 g-os dózisban alkalmazzuk, előnyösen olyan egységdózis készítmények alakjában, amelyek egyenként 10-500 mg hatóanyagot tartalmaznak. A találmányt az alábbi példákkal világítjuk meg közelebbről az oltalmi kör korlátozása nélkül. A hőmérsékleteket C°-ban adjuk meg. 1. példa 2,9 g (0,02 mól) 1-amino-izokinolin és 1,8 g (0,02 mól) metilakrilát keverékét 1 órán át melegítjük gőzfürdőn. A kapott homogén olvadék 20 perc múlva kristályosodik. Etanolból átkristályosítva tiszta 3,4-dihidro-2-oxo-2H-pirimido[2,l-a]izokinolint kapunk, amely 209-122 C°-on olvad. Hozam: 70%. 2