164161. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kardenolidglikozidok előállítására
164161 kontrollanyagra és a vizsgált anyagra vonatkozó HK50 értékek hányadosából meghatároztuk a kontrollanyagra vonatkoztatott relatív hatásosságot: Anyag HKsog/ml-10-" A 4,6 B 3,8 C 4,8 D 3,8 E 3,8 2) Az enterális reszorpcióhányad meghatározása patkányokban. Az enterális reszorpcióhányadot patkányok vizeletében olyan adagok által létrehozott K+ kiválasztás alapján határoztuk meg, amelyek intravénás beadás után azonos K+ -kiválást eredményeztek, mint az orális beadásnál 2 órán belül kapott értékek [Arch. Path, und Pharmacol. 233, 468 (1958)]: Anyag Enterális reszorpcióhányad A 36% B 65 % C 80 % D 43 % E 48 % 3) Az eliminációs sebesség meghatározása Az adenozin szívre gyakorolt hatását tengerimalacokban a szívglikozidok meghosszabbítják. Az eliminációs sebességet a közepes letalis adag százalékában számítjuk a szívglikozid injektálása után a szívre való adenozinhatásnak a kontrollértékre való visszatéréséig eltelt időből[Brit. J. Pharmacol. 14, 174-178 (1959) és J. Pharmacol, exp. Hier. 114, 119 (1955)]: Eliminációs sebesség a közepes Anyag letalis adag százalékában A 15 %/óra D 5,7 %/óra E 4,0 %/óra sékleten keverjük. A reakció lefolyását vékonyrétegkromatogrammon követjük. Ezután a reakciókeverékhez a képződött ortóészter sztereoszelektív felbontására 3 ml 80 %-os ecetsavat adunk, és 6 5 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. 50 ml etilacetáttal hígítjuk, kétszer telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal kirázzuk és vízzel semlegesre mossuk. Nátriumszulfáton szárítjuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot metanol-10 kloroform-elegyből éter hozzáadásával többször kicsapjuk. Kitermelés 160 mg (az elméletinek 30%-~a). Olvadáspontja 214-216 C°-Rf érték:, !5 2. példa 22-Fluor-3"'-propionil-digoxin 20 25 30 35 0,8 g (1,0 mmól) 22-fluor-digoxin 9,6 ml N-metil-pirrolidonnal és 9,6 ml ortopropionsav-trietilészterrel készült odatához 1,6 ml tetrafluorobórsavas törzsoldatot (lásd 1. példát) adunk, és 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakciókeverékhez a képződött 3"'-ortoészter hidrolizálására 4,8 ml 80 %-os ecetsavat adunk, és 6 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután 70 ml etilacetáttal hígítjuk, háromszor telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal kirázzuk, és vízzel semlegesre mossuk. Nátriumszulfáton való szárítása után az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot aceton-éter-elegyből átkristályosítjuk. Kitermelés 330 mg (az elméletinek 39%-a), Olvadáspontja 165-168 C°,Rf érték: 0,7 ( KGHF 9 : 1 arányú etilacetát-etanolelegyben). 3.példa 40 összefoglalás Valamennyi vizsgált szívglikozid hatása a szívre gyakorlatilag azonos, az A anyag kiürülési hányada és a B és C anyagok orális reszorpcióhányada azonban lényegesen jobb, mint a D és E kontrollanyagoké. A következő példák a találmány részletesebb megvilágítására szolgálnak. Az Rf értékek megoldásánál a KGHF rövidítés a Merck cég, Darmstadt, Hf kovasavgéljét jelenti. 1.példa 22-Fluor-3"'-acetil-digoxin 0,5 g (0,62 mmól) 22-fluor-digoxin 6 ml N-metilpirrolidonnal és 6 ml ortoecetsav-trietilészterrel készült oldatához 1,2 ml tetrafluorobórsavas törzsoldatot (0,1ml 35 %-os tetrafluorbórsavnak 19 ml éterben és 6 ml metilénkloridban 0 C°-on való oldásával készül) adunk, és 1 órán át szobahőmér- 65 45 50 55 60 22-Fluor-3'"-butiril-digoxin 0,8 g (1,0 mmól) 22-fluor-digoxin 9,6 ml N-metil-pirrolidonnal és 9,6 ml ortovajsav-trietilészterrel készült oldatához 1,6 ml tetrafluorobósav törzsoldatot (lásd 1. példa) adunk, és 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakciókeverékhez a képződött ciklusos 3"',4'"-ortoészter felnyitásához 4,8 ml 80 %-os ecetsavát adunk, és 6 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. 70 ml etilacetáttal hígítjuk, kétszer telített nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal kirázzuk, és vízzel semlegesre mossuk. Nátriumszulfáton való szárítás után az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot aceton-éter-elegyből átkristályosítjuk. Kitermelés 350 mg (az elméletinek 40%-a). Olvadáspontja 158-162 C°; Rf érték; 0,76 (KGHF: 9:1 arányú etilacetát-etanol-elegyben). 4.példa 22-Fluor-3'",4'"-izopropilidén-digoxin 0,8 g (1,0 mmól) 22-fluor-digoxin 12 ml acetonnal és 12 ml 2,2-dimetoxi-propánnal készült oldatához 20 mg p-toluolszulfonsavat és 5 csepp 3
