164161. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kardenolidglikozidok előállítására
7 164161 8 vizet adunk, és több órán át OC°-on keverjük. A reakció lefolyását vékonyrétegkromatogramon követjük. 40 ml etil-acetát hozzáadása után telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal kétszer kirázzuk, és vízzel semlegesre mossuk. A szerves fázis nátriumszulfáton való szárítása után az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 120g kovasavgélen (kovasavgél G Merck, 15%-ra dezaktívált) 2:1-2,5:1 arányú etilacetát-benzol-eleggyel kromatografáíjuk. További tisztításhoz metilénklorid-éter-elegyből átkristályosítjuk. Kitermelés 650 mg (az elméletinek 78%-a). Olvadáspontja 235-237 C°,Rf érték: 0,66 (KGHF: 9:1 arányú etilacetát-etanol-elegyben). 5. példa 22-Fluor-3"',4"'-izopropilidén-digoxin 0,8 g (1,0 mmól) 22-fluor-digoxin, 70 ml aceton és 5 g vízmentes rézszulfát keverékét 8 órán át szobahőmérsékleten rázzuk. A reakció lefolyását vékonyrétegkromatogramon követjük. Ezután a rézszulfátot celiten leszívatva eltávolítjuk, és a szűredéket vákuumban bepároljuk. A száraz maradékot kovasavgél-oszlopon való kromatografálássál (oldószer benzol-etilacetát 2:1 arányú elegye) tisztítjuk, és így 420 mg (az elméletinek 50%-a) cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja 235-237 C°. 6. példa 22-Fluor-3'",4'"-ciklopentilidén-digoxin 0,8 g (1,0 mmól) 22-fluor-digoxin 8 ml ciklopentanonnal és 8 ml ciklopentanon-dietilketállal készült odatához 10 mg p-toluolszulfonsavat és 5 csepp vizet adunk, majd több órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakció lefolyását vékonyrétegkromatogramon követjük. A reakciókeveréket 50 ml etilacetáttal hígítjuk, telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal kétszer kirázzuk, vízzel semlegesre mossuk, és a nátriumszulfáton való szárítás után az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott maradékot kovasavgélen kloroform-aceton 6:1-4:1 arányú elegyével kromatografálva tisztítjuk. Kitermelés 230 mg (az elméletinek 26%-a). Olvadáspontja 217-218 C°:Rf érték; 0,5 (KGHF: etilacetátban). 7. példa 22-Fluor-digoxin-3'"- és 4"'-monometiléter 0,8 g (1,0 mmól) 22-fluor-digoxin és 0,4 g aluminiumizopropilát 70 ml dimetilformanüddal és 15 ml metilénkloriddal készült oldatához keverés közben 30 percen belül 150 ml 5 %-os diazometánt tartalmazó metilénkloridot adunk. Négy órás keverés után vizet adunk hozzá, és többször kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel semlegesre mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A kapott izomerkeveréket preparatív rétegkromatografálással kovasavgélen többszörös kifejlesztéssel választjuk el, 5 sorban 2:1, 1:1 és 1:4 arányú benzol-etilacetát-elegyet alkalmazva. A preparatív rétegkromatogramon magasabban lévő anyagsáv tiszta formában tartalmazza a 22-fluor-digoxin-4'"-metilétert. Kitermelés 220 mg (az elméletinek 25%-a). Rf érték: 0,58 10 (KGHF: etilacetát-etanol 9:1 arányú elegyében). Mágneses magrezonancia-spektrum (CDC13 , 60 MHz): S-OCH3 = 3,40 ppm. Az alacsonyabban lévő anyagsáv a 22-fluor-dfgoxin-3"'-metilétert tartalmazza. Kitermelés 11© mg 15 (az elméletinek 15%-a). Rf érték: 0,55 (KGHF: etilacetát-etanol 9:1 arányú elegyében). Mágneses magrezonancia-spektrum: (CDC13 , 60 MHz): S-OCH3 = 3,44 ppm. 8. példa 22-Huor-3", ,4 , "-ciklohexilidén-digoxin h 6,8 g (1,0 mmól) 22-fluor-digoxinból, 10 ml ciklohexanon-dietilketálból és 15 ml ciklohexanonból a 6. példával analóg módon állítjuk elő. Kitermelés 310 mg (az elméletinek 35%-a). Rf érték; 0,55 (KGHF: etilacetátban). 30 A találmány szerint előállított új I általános képletű vegyületek a szokásos módon gyógyszerkészítményekké kikészítve alkalmazhatók. Az egyszeri adagok 0,125-2,00 mg hatóanyagot tartal-35 máznak. A következő példák néhány gyógyszerkészítmény előállítását ismertetik. 40 I. példa Tabletták 0,25 mg 22-fluor-3'"acetil digoxin-tartalommal 45 Egy tabletta tartalma: hatóanyag 0,25 mg tejcukor 85,75 mg burgonyakeményítő 30,00 mg 50 zselatin 3,00 mg magnéziumsztearát 1,00 mg 120,00 mg 55 Előállítás: A hatóanyagot 10-szeres mennyiségű tejcukorral intenzíven szétdörzsöljük. A kapott port összekeverjük a maradék tejcukorral és a burgonyakemé-60 nyítővel, és 10%-os vizes zselatin-oldattal 1,5 mm lyukbőségű szitán átgranuláljuk. 40C°-on szárítjuk. A szárított granulátumot 1 mm lyukbőségű szitán ismét átdörzsöljük, és magnéziumsztearáttal keverjük. A keverékből tablettákat préselünk. Tabletta-65 súly 120 mg. Bélyeg 7 mm, lapos osztórovátkával. 4
