164159. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 4-(4-bifenilil)- vajsavamidok előállítására

19 164159 20 12,9 g (0,05 mól) 4-(2'-fluor-4-bifenilii)-vajsav, 8,9 g (0,055 mól) 3-amino-benzotrifiuorid és 11,4 g (0,055 mól) N,N'-diciklohexilkarbodiimid 200 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatának pH-ját trifluorecetsav hozzácsepegtetésével beállítjuk 7,5 értékre, majd a keveréket 6 óra hosszat 10°-on keverjük. 1 ml ecetsav hozzáadása után még 30 percig keverjük szobahőmérsékleten, az oldhatatlan N,N'-ciklohexil-karbamidot kiszűrjük, és a szürletet vákuumban bepároljuk. A maradékhoz etilacetátot adunk, az oldatot 1%-os sósavval, vízzel és telített, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, ismét bepároljuk, és a maradékot kétszer ciklohexánból kevés etilacetát hozzáadása után átkristályosítva 7,6 g (38%) cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja 88—89°. sósav között úgy, hogy a vizes réteg kongóra savanyúan reagáljon. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel, telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és vízzel mossuk, nátriumszufáton szárítjuk, és 5 bepároljuk. A maradékot ciklohexán és petroléter elegyéból átkristályosítva 17,8 g (60%) cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja 55-57°. A találmány szerint előállított új vegyületek adott esetben egyéb hatóanyagokkal együtt a 10 szokásos gyógyszerkészítményekké dolgozhatók fel. Az egyszeri adag 50-400 mg, előnyösen 80-300 mg, a napi adag 100-1000 mg, előnyösen 150-600 mg. A következő példák néhány gyógyszerkészít-15 meny előállítását szemléltetik. 52. példa 4-(2'-Fluor-4-bifenilil)-vajsav-pirrolidid 6,46 g (0,025 mól) 4-(2'-fluor-4-bifenilil)-vajsav és 1,06 g (0,05 mól) lítiumhidroxid-monohidrát 200 ml metanollal készült oldatát csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó kristályos sót 400 ml vízmentes dimetilformamidban oldjuk, majd az oldószerből 200 ml-t csökkentett nyomáson ismét ledesztillálunk. A kapott vízmentes dimetilformamidos 4-(2'-fluor-4-bifenilil)-vajsavas lítium oldatot 0°-ra hűtjük, és keverés közben minél gyorsabban hozzáadunk 50 ml 1,00 mólos kéntrioxid-dimetilformamid-komplex oldatot [W.L. Garbrecht, J. Org. Chem. 24, 368(1969)], még 10 percig 0°-on tartjuk, majd ezen a hőmérsékleten hozzáadunk 8,9 g (0,125 mól) vízmentes pirrolidint. További 10 perc múlva jéggel való hűtés közben előbb 400 ml vizet, majd 200 ml telített nátriumklorid-oldatot adunk hozzá. A reakcióterméket 500-500 ml 1,2-diklórmetánnal való többszörös extrahálással elkülöníthető. Az egyesített szerves fázisokat nátriumszulfáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk, a maradékot nagyvákuumban ledesztilláljuk. így 6,2 g (80%) 0,15 Torr nyomáson 213-^214°-on forró 4-(2'-fluor-4-bifenilil)-vajsav-pirrolididet kapunk. 53. példa 4-(2'-Fluor-4-bifenilil)-vajsav-n-propilamid I. példa 20 Tabletták 200 mg 4-(2'-fiuor-4-bifenilil)-vajsavamid tartalommal 25 30 35 40 5,91 g (0,10 mól) n-propilamin 150 ml vízmentes piridinnel készült oldatához jéggel való hűtés és keverés közben hozzáadjuk 4,36 ml 55 (0,033 mól) legtisztább foszfortrikloridnak 25 ml vízmentes piridinnel készült oldatát. Szobahőmérsékleten való rövid állás után a reakciókeverékhez 200 ml vízmentes piridinben oldott 25,83 g (0,10 mól) 4-(2'-fluor-4-bifenilil)-vajsavat adunk egy 60 adagban, és a reakciókeveréket keverés közben 3 óra hosszat vízfürdőn melegítjük. A lehűlt keverékhez 5 g aktívszenet adunk, leszűrjük, és az oldatot vízlégszivattyú vákuumában bepároljuk. A maradékot megoszlatjuk etilacetát és annyi 2%-os 65 összetétel: Egy tabletta tartalma: hatóanyag kukoricakeményítő polivinilpirrolidon magnéziumsztearát Előállítás: 200,0 mg 97,0 mg 10,0 mg 3,0 mg 310,0 mg A hatóanyag és a kukoricakeményítő keverékét 14%-os, vizes polivinilpirrolidon-oldattal 1,5 ml lyukbőségű szitán granuláljuk, 45°-on szárítjuk, és ismét átpréseljük a fenti szitán. A kapott granulátumot magnéziumsztearáttal összekeverjük, és tablettákká préseljük. Tablettasúly 310 mg, Bélyeg 10 mm, lapos. 45 II. példa Drazsék 200 mg 4-(2'-fluor-4-bifenilil)vajsavamid tartalommal 50 Összetétel: Egy drazsémag tartalma: hatóanyag kukoricakeményítő zselatin talkum magéziumsztearát Előállítás: 200,0 mg 70,0 mg 8,0 mg 18,0 mg 4,0 mg 300,0 mg A kukoricakeményítővel összekevert hatóanyagot ,10%-os, vizes zselatin-oldattal 1,5 mm lyukbőségű 10