164159. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 4-(4-bifenilil)- vajsavamidok előállítására
3 164159 4 karbonát vagy nátriumhidrogénkarbonát vagy tercier szerves bázis, például trietilamin vagy piridin jelenlétében végezzük, a tercier szerves bázist oldószerként is használhatjuk. A reakciót úgy is végrehajthatjuk, hogy a III általános képletű amint gáz alakjában bevezetjük a II általános képletű származék oldatába. Ha X egy —OR általános képletű csoportot jelent, akkor a reakciót eló'nyösen 50 és 100 C° között végezzük. b) Egy IV általános képletű 4-(4-bifenilil)-4-oxo-vajsavamidot —ebben a képletben R^ R2, R3 és R 4 a fenti jelentésűek - redukálunk. c) Egy V általános képletű 4-(4-bifenilil)-4-hidroxi-vajsavamidot -ebben a képletben R1; R 2 , R3 és R 4 a fenti jelentésűek — redukálunk. d) Egy VI általános képletű 4-(4-bifenilil)-4-oxo-krotonsavamidot - ebben a képletben R], R2, R 3 és R 4 a fenti jelentésűek - redukálunk. e) Egy VII általános képletű 4<4-bifenilil)-4-hidroxi-krotonsavamidot —ebben a képletben Rí, R2, R 3 és R 4 a fenti jelentésűek - redukálunk. A IV-VII általános képletű vegyületek redukcióját előnyösen katalitikusan aktivált hidrogénnel célszerűen poláros oldószerben, például jégecetben csekély mennyiségű erős sav, mint a perklórsav vagy ortofoszforsav jelenlétében 0 és 80 C° között, előnyösen szobahőmérsékleten 5 att-ig terjedő hidrogéngáz-nyomáson végezzük, de magasabb nyomást is használhatunk. Hidrogénező katalizátorként elsősorban palládium-báriumszulfát vagy palládium-szén alkalmazható. A IV-VI általános képletű vegyületek nascens hidrogénnel is redukálhatok, például amalgámozott cinkkel vizes sósav, például tömény sósav jelenlétében az alkalmazott oldószer forráspontjáig terjedő hőmérsékleten. Előnyös lehet, ha szerves oldószert, például benzolt vagy tetrahidrofuránt használunk. A IV-VII általános képletű vegyületek redukálásához hidrogénjodidot is használhatunk. A reakciót poláros oldószerben, például jégecetben hidrogénjodid jelenlétében és adott esetben vörös foszfor jelenlétében magasabb hőmérsékleten, előnyösen az alkalmazott oldószer forráspontján végezzük. Előnyös lehet, ha szabad hidrogénjodid helyett jód és vörös foszfor keverékét használjuk a megadott reakciókörülmények között. A reakció befejeztével az adott esetben jelenlévő jódot például nátriumtioszulfáttal eltávolítjuk. A IV általános képletű vegyületeket toluolban való melegítéssel cinkpor és hangyasav jelenlétében is redukálhatjuk. 0 Olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R3 és R 4 hidrogénatomot jelentenek, egy VIII általános képletű nitriJt - ebben a képletben Rt és R 2 a fenti jelentésűek — parciálisan elszappanosítunk. A parciális elszappanosítási előnyösen hidrolizissel és célszerűen oldószerben, például vízben, víz és metanol vagy víz és dioxán elegyében a használt oldószer forráspontjáig terjedő hőmérsékleten végezzük. Különösen előnyös az elszappanosítási polifoszforsav jelenlétében 100 C°-on végezni. g) Olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R3 és R 4 hidrogénatomot jelentenek, egy IX általános képletű 4-(4-bifenilil)-vajsavat - ebben a képletben Rj és R2 a 5 fenti jelentésűek — egy X általános képletű karbonsavamiddal reagáltatunk — ebben a képletben R hidrogénatomot vagy amino- vagy alkilcsoportot jelent —. A reakciót 80 és 250 C° közötti hőmérsékletre 10 való melegítéssel előnyösen oldószer nélkül végezzük. A reakció azonban oldószerben, például xilolban, tetralinban, dietilénglikol-dimetiléterben vagy dietilénghkol-dietiléterben is elvégezhető. A kapott I általános képletű vegyületeket, ha 15 bázisos csoportot tartalmaznak, kívánt esetben szokásos módon szervetlen vagy szerves savakkal átalakíthatjuk fiziológiailag elviselhető savaddiciós sóikká. Savként például sósavat, hidrogénbromidot, kénsavat, foszforsavat, borkősavat, borostyánkő-20 savat, citromsavat, adipinsavat, fumársavat vagy maleinsavat használhatunk. A kiindulási anyagként használt II általános képletű vegyületet például a megfelelő vajsavból, amely a megfelelő 4-(4-bifenilil)-4-oxo-vajsav 25 például amalgámozott cinkkel és sósavval való redukciójával készül, állíthatjuk elő. A IV és VI általános képletű vegyületeket például a megfelelő bifenilnek borostyánkősavanhidriddel, illetve maleinsav-anhidriddel való 30 Friedel-Crafts módszer szerinti acilezésével, és a kapott savnak a megfelelő amiddá való átalakításával kapjuk. A felhasznált bifenilt például a megfelelő fenildiazoniumsóból benzollal vagy a megfelelő anilinből benzollal egy salétromossav-35 -észter jelenlétében állítjuk elő. Az V és VII általános képletű vegyületeket a megfelelő oxo-amidoknak nátriumbórhidriddel való redukciójával állítjuk elő. A VIII általános képletű kiindulási vegyületet 40 például úgy állítjuk elő, hogy egy megfelelően szubsztituált 4-bifenilaldehidet maionsavval piridinben kevés piperidin hozzáadásával átalakítjuk a megfelelő 3-(4bifenilil)-akrilsawá, és ezt metanolban szobahőmérsékleten Raney-nikkel jelenlétében 45 katalitikusan a megfelelő 4-bifenilil-3-propionsawá hidrogénezzük. A kapott vegyületet lítiumalumíniumhidriddel tetrahidrofuránban a megfelelő 3-(4-bifenilil)-l-propanollá redukáljuk, amelyet foszfortribromiddal átalakítunk a megfelelő 50 3-(4-bifenilil)-l-bróm-propánná, és ezt alkálicianiddal a kívánt 4-(4-bifenilil)-butironitrillé alakítjuk. A találmány szerint előállított I általános képletű vegyületeknek - mint már említettük — értékes farmakológiai tulajdonságaik vannak, el-55 sősorban gyulladást csökkentő hatásuk van. Például a következő vegyületek gyulladást csökkentő hatását és elviselhetőségét vizsgáltuk: A = 4-(2'-fluor-4-bifenüil)-vajsav-60 -(4-hidroxifenil)-amid, B = 4-(2'klór-4-bifenilil)-vajsav-metilamid, C = 4-(2'fluor-4-bifenilil)-vajsav-(2-hidroxifenil)-amid. A vegyületek antiexszudativ hatását patkány 65 hátsó lábán előidézett kaolin-ödémán és karragén-2
