164159. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 4-(4-bifenilil)- vajsavamidok előállítására
164159 -ödémán vizsgáltuk fenilbutazonnal összehasonlítva, fekélyt okozó hatását és akut toxicitását patkányokon perorálisan határoztuk meg. A kaolin-ödémát Hillebrecht módszerével [Arzneimittel-Forsch. 4, 607 (1954)] 0,05 ml, 0,85%-os nátriumklorid-oldattal készült 10%-os kaolin szuszpenziónak a talpbőre alá való befecskendezésével idéztük elő. A mancs vastagságát Doepfner és Cerletti módszerével [Int. Arch. Allergy Immunol. 12, 89 (1958)] határoztuk meg. 120-150 g súlyú FW 49 jelű hím patkányoknak az ödéma előidézése előtt 30 perccel torokszondán beadtuk a vizsgálandó anyagokat. Az ödéma kiváltása után 5 órával összehasonlítottuk a vizsgálati anyaggal kezelt állatok talpának átlagos gyulladási fokát a kezeletlen kontroll állatokéval. A különböző adagokkal elért százalékos gátlási értékek grafikus extrapolációjával meghatároztuk azt az adagot, amely a gyulladás 35%-os csökkenését idézi elő (ED35). A karragenin-ödéma kiváltását Winter és munkatársai módszerével [Proc. Soc. Exp. Biol. Med. Ill, 544 (1962)] 0,05ml 0,85%-os nátriumklorid-oldattal készült 1%-os karragenin-oldattal végeztük a talp bőre alá beadott injekció segítségével. A vizsgálati anyagokat az ödéma kiváltása előtt 60 perccel adtuk be. Az ödémát gátló hatás értékelését az ödéma kiváltása után 3 órával kapott értékekből végeztük. A további részletek azonosak a kaolin-ödémánál leírtakkal. A fekélyt okozó hatás vizsgálatát 130—150 g súlyú mindkét nemű (1:1) FW 49 jelű patkányokon végeztük. Az állatok a vizsgálandó anyagból három egymást követő napon naponta egyszer tilózban eldörzsölve torokszondán át kaptak. Az utolsó adag után 4 órával az állatokat megöltük, és a gyomor és nyombél nyálkahártyájának fe-5 kélyesedését vizsgáltuk. Azoknak az állatoknak a számából, amelyeknél különböző adagok hatására legalább egy fekély jelentkezett, Litchfield és Wilcoxon [J. Pharmacol, exp. Therap. 96, 99 (1949)] szerint meghatározlO tuk az EDS0 értékét. Az akut toxicitást (LDS0 ) 135 g átlagos súlyú, azonos arányú hím és nőstény FW 49 jelű patkányokon perorálisan határoztuk meg. A vizsgálati anyagot tilózban eldörzsölve adtuk be. Az LDS0 15 értékét Litchfield és Wilcoxon módszerével a 14 napon belül különböző nagyságú adagoktól elpusztult állatok százalékos arányából határoztuk meg. A terápiai szélesség mértékéül szolgáló terápiai 2Q indexet a fekélyt okozó hatás EDS0 értékének, illetve a patkányon perorálisan meghatározott LD50 értékének a patkányokon mért antiexszudativ hatás (kaolin- és karragénin-ödéma vizsgálat) ED35 értékével képzett hányados adja. A találmány szerinti vegyületek gyulladást csökkentő hatása felülmúlja az ismert fenilbutazonét (1. táblázat). Toxicitásuk és a gyomor nyálkahártyáját károsító hatásuk azonban kisebb, mint a fenilbutazoné. A fentiekből következő lényegesen kedvezőbb terápiai index alapján, a vegyületeket sokkal kedvezőbb terápiai szélességben használhatjuk, mint a gyomor számára kevésbé elviselhető fenilbutazont. (2. táblázat). 25 30 1. táblázat Anyag Kaolin-ödéma ED35 p.os mg/kg Karragenin-ödéma ED3 s p.os mg/kg Akut toxicitás patkányokon LD50 pos Fekélyt okozó hatás patkányokon EDS0 p.os mg/kg tűrhetőségi határok 95 %-os valószínűséggel mg/kg tűrhetőségi határok 95 %-os valószínűséggel femlbutazon A B C 58 25 26 40 69 40 56 40 864 1440 1870 >50002) 1. grafikusan átlagolva; 2. 5000 mg/kg: 10%-os pusztulás 2.táblázat 793- 942 1279-1598 1655-2113 106 103 200 270 1) 82-138 84-126 169-432 Antiexszudativ hatás Akut toxicitás Anyag x) LD50 ED35 mg/kg mg/kg Fekélyt okozó hatás EDS0 mg/kg Terápiai index Toxicitás és antiexszudativ hatás viszonya LD5 o/ED 35 Fekélyt okozó és antiexszudativ hatás viszonya EDS0 /ED 35 Femlbutazon A B C 63,5 32,5 41 40 864 1440 1870 >5000 106 103 200 270 13,6 44,3 45,6 >125 1,7 3,2 4,9 6,8 x) A kaolin-ödéma és a karragenin-ödéma ED3 s értékének mértani középértéke. j
