164155. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dihidro-pirimido [4,5-D]-piridazin-származékok előállítására
7 164155 8 mazékot kapjuk, mivel a redukciót általában szerves oldószer jelenlétében végezzük. Ha azonban a kapott 3,4-dihidro-származék vízoldható só (pl. hidroklorid) alakjában van jelen, vagy a 3,4-dihidro-származékot mint szabad bázist állítjuk elő és ezt vízoldható sóvá alakítjuk, akkor ezeknek a vízoldható sóknak vizes oldatait állíthatjuk elő, amelyeket például alkálihidroxidokkal lúgos kémhatásúra beállítva az 1,4-dihidro-származékok izolálhatok. Az 1,4-dihidro-származékok lényegileg ugyanazt a gyógyhatást mutatják mint a 3,4-dihidro-származékok és így az 1,4-dihidro-származékok azonos területen és azonos módon alkalmazhatók, mint a 3,4-dihidro-származékok. A találmány szerinti eljárás kiviteli módját a példák szemléltetik, amelyekben a „rész" súlyrészt jelent (amennyiben más megjelölés nem szerepel) és a „rész" es „térfogatrész": gramot illetve mililitert jelent. A kiindulási anyag előállítása: 2,0 rész 2-fenil-5,8-diklór-pirimido[4,5-d]piridazin és 20 rész morfolin keverékét 3 órán át 80-85 C°-os vízfürdőn melegítjük, majd a mor-5 folin feleslegét csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékhoz 30 térfogatrész hideg vizet adunk, a kivált kristályokat metilalkoholból átkristályosítjuk. 2,2, rész 2-fenil-5,8-dimorfolino-piri-10 mido[4,5-d]piridazint kapunk sárga tűk alakjában, amelyeknek olvadáspontja 300 C° felett van. Analízis C2 oH2 2N 6 0 2 képlet alapján: 15 számított: talált: C = 63,47%, N = 22,21%, C = 63,36%, N = 21,89%. H=5,86%, H = 5,77%, Hasonló módon állíthatók elő az alábbi kiindu-20 lási anyagok: Vegyület neve Kristályforma Op.C° 2-(2-tienil)-5,8-dimorfolino-pirimido[4,5-d]piridazin 2-(2-tienü)-5,8-dipiperidino-pirimido[4,5-d]piridazin 2-(5-morfolino-2-furil)-5,8-dimorfolino-pirimido[4,5-d]-piridazin 2-(4-klórfenil)-5,8-dipiperidino-pirimido[4,5-d]piridazin 2-fenil-5,8-piperidino-pirimido[4,5-d]piridazin 1. példa: 7,56 rész 2-fenil-5,8-dimorfolino-pirimido[4,5-d]piridazint 500 térfogatrész ecetsavban oldunk és az oldathoz 0,7 rész platinaoxidot adunk. A keverékbe atmoszférikus nyomáson, keverés közben, szobahőmérsékleten, 40 órán át hidrogéngázt vezetünk. Ez idő alatt 500 térfogatrész hidrogéngázt használunk fel. sárga szemcsék 200-203 sárga szemcsék 158-159 narancssárga tűk 222 barna tűk 180-181 sárgásbarna lemezek 144 (bomlás) A reakció befejeződése után a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz 100 térfogatrész hideg vizet adunk, majd nátriumkarbonáttal semlegesítjük. A kivált kristályokat metilalkoholból átkristályosítjuk. 6,7 rész 2-fenil-3,4-dihidro-5,8- 50 3. példa: dimorfolino-pirimido[4,5-d]piridazint kapunk sárga prizma lakjában. Op.: 246-247 C° (bomlás). Analízis C2 oH2 4N 6 0 2 képlet alapján: 35 reakciókeveréket 5 órán át keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakció befejeződése után a reakciókeverékhez hűtés és keverés közben először 2 térfogatrész vizet majd 1 térfögatrész 6 n vizes 40 nátriumhidroxid-oldatot adunk és az oldhatatlan részeket kiszűrjük. Az éteres oldatot magnéziumszulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, ekkor sárga kristályok alakjában kapjuk a 2-fenil-3,-45 4-dihidro-5,8-dimorfolíno-pirimidó[4,5-d]piridazint. A fenti vegyületet és az 1. példa szerinti vegyület keverékét megvizsgálva olvadáspontdepresszió nem észlelhető. számított: C = 63,14%, H = 6,36%, N = 22,09%, talált: C = 63,35%, H = 6,34%, N = 22,25%. 2. példa: 1,0 rész lítiumalumíniumhidrid és 100 térfogatrész etiléter keverékéhez 0,5 rész 2-fenil-5,8-dimorfolino-pirimido[4,5-d]piridazint adunk és a 1,0 rész 2-fenil-5,8-dimorfolino-pirimido[4,5-d] piridazint 60 térfogatrész metilalkoholban oldunk i és az oldathoz keverés és hűtés közben 1,0 rész 55 nátriumbórhidridet adunk, majd a reakciókeveréket 2 órán át állni hagyjuk. A reakció befejeződése után a kivált kristályokat metilalkoholból átkristályosítjuk. 0,9 rész 2-fenil-3,4-dihidro-5,8-dimorfolino-pirimido[4,5-d]piridazint kapunk sárga 60 prizmák alakjában. A fenti vegyület és az 1. példa szerinti vegyület keverékét megvizsgálva olvadáspontdepresszió nem észlelhető. Hasonló módon állíthatók elő a következő 65 vegyületek: 4
