164155. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dihidro-pirimido [4,5-D]-piridazin-származékok előállítására

9 164155 10 Vegyület neve Kristályforma 9P-2-(2-tienil)-3>

4-dihidro-5,8-dimorfolino-pirimido[4,5-d]piridazin sárga prizmák 2-(2-tienil)-3,4-dihidro-5,8-dipiperidino-pirimido[4,5-d]piridazin sárga prizmák 2-(5-morfolino-2-furil)-3,4-dihidro-5,8-dimorfolino-pirimido-[4,5-d]piridazin sárga finom kristályok 2-fenil-3,4-dihidro-5,8-bisz-(ciklohexilamino)-pirimido[4,5-d]piridazin sárga tűk 2-(4-klórfenil)-3,4-dihidro-5,8-dipiperidino-pirimido{4,5-d]piridazin sárga tűk 2-fenil-3,4-dihidro-5,8-dipiperidino-pirimido[4,5-d]piridazin sárga tűk 2-fenil-3,4-dihidro-5,8-bisz(3,5-dimetilmorfolino)-pirimido-[4,5-d]piridazin sárga tűk 2-(m-tolil)-3,4-dihidro-5,8-bisz(izopropilamino)-pirimido[4,5-d]-piridazin sárga tűk 2-fenil-3)

4-dihidro-5,8-dianalino-pirimido[4,5-d]piridazin narancssárga tűk 2-fenil-3,4-dihidro-5,8-bisz(benzilamino)-pirimido[4,5-d]piridazin sárga tűk 231-233 (bomlás) 133-135 (bomlás) 145-146 (bomlás) 135^140 175-185 (bomlás) 118-121 114-119 104-109 133-137 104-105 4. példa: 1,0 rész 2-fenil-5,8-dimorfolino-pirimido[4,5-d]piridazint 200 térfogatrész etilalkoholban oldunk és az oldathoz keverés közben 5,0 rész fémnátriumot adunk, majd a reakciókeveréket 10 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakció befejeződése után a reakciókeveréket csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk. 0,4 rész 2-fenil-3,4-dihidro-5,8-dimorfolino-pirimido[4,5-d]piridazint kapunk sárga kristályok alakjában. 25 nátriumhidroxid-oldatot adunk amíg a rendszer pH-értéke kb. 8-10 lesz. 0,76 rész 2-fenil-l,4-dihidro-5,8-dimorfolino-pirimido[4,5-d]piridazint kapunk halványsárga finom szemcsék alakjában. Op.: 145-150 C°. 30 Analízis C20

H

24

N

6

O

2

képlet alapján: számított: talált: C=63,14%; C=63,27%; H=6,36%; H=6,28%; N=22,09%, N=22,15%. 35 Szabadalmi igénypontok: . c

x

. ... , , , „„

. . 1- Eljárás az (I) általános képletű 3,4-dihidro-A fenti vegyület es az 1. példa szerinti 40 -pirimido[4,5-d]piridazin-származékok, ezek

1,4-divegyulet keveréket megvizsgálva olvadaspontdep- hidro-izomerjei vagy gyógyászatüag elviselhető savresszio nem észlelhető. addíciós sói előáüítására - ahol 5. példa: 45 50 térfogatrész 10 súly%-os sósavhoz 10,0 rész 2-fenil-3,4-dihidro-5>

8-dimörfolino-pirimido[4,5-d]piridazint adunk 50 C°-on, majd a keveréket jeges hűtés közben éjszakán át állni hagyjuk. A 50 termék 8,9 rész 2-fenil-3,4-dihidro-5,8-dimorfolino-pirimido[4,5-d]piridazin-hidroklorid. A sárga, szőrös kristályok olvadáspontja 220-235 C° (bomlás). Analízis C20

H

25

N

6

O

2

Cl\2H

2

O

képlet alapján: 55 számított: C=53,03%; H=6,45%; N=18,55%; Cl=7,83%, talált: C=53,10%; H=6,36%; N=l 8,58%; Cl=7,87%. 6. példa: 60 1,0 rész 2-fenil-3,4-dihidro-5,8-dimorfolmo-pirimido[4,5-d]piridazin-hidrokloridot 400 térfogatrész vízben oldunk és az oldathoz 1 súly%-os vizes 65 Rí jelentése fenil-csoport, klóratommal vagy metil-csoporttal szubsztituált fenilcsoport, tienilcsoport vagy morfohnocsoporttal szubsztituált furil-csoport, R2

jelentése piperidino-, ciklohexilamino-, anilino-, izopropilamino-, benzilamino-, morfolino-csoport vagy metü-csoporttal szubsztituált morfolinocsoport, ^~ azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyület ahol Rt és R

2

jelentése a fenti - redukálunk, majd kívánt esetben a kapott vegyületet gyógyászatüag elviselhető savaddiciós sóvá alakítjuk, és/vagy kívánt esetben a kapott vegyületet vizes oldatban lúggal izomerizáliuk (Elsőbbsége: 1971. október 14.) 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja az I általános képletű 3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]piridazin származék gyógyászatüag elviselhető savaddiciós sójának előállítására, ahol Rj 5