164155. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dihidro-pirimido [4,5-D]-piridazin-származékok előállítására

5 164155 6 karbonsavban (pl. hangyasav, ecetsav) szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson végezzük. A redukciót az említett redukálószerekkel hajtva végre, a reakciókörülmények, így a hőmérséklet, oldószer vagy idő a redukálandó anyag és az alkalmazott redukálószer szerint változik, de ezek a körülmények nem feltétlenül kritikusak. A gyakorlatban a redukciót előnyösen lítíumalumíniumhidrid, lítiumbórhidrid vagy fémnátrium redukálószerrel, a megfelelő szerves oldószer, így éterek (pl. etiléter, tetrahidrofurán), alkoholok, (pl. metilalkohol, etilalkohol) jelenlétében, hűtés közben, vagy a szobahőmérséklet és reakcióelegy forrási hőmérséklete közötti hőmérsékleten, kb. 1-24 órán át végezzük. A (II) képletű kiindulási anyag az „A" reakcióvázlat szerint állítható elő - ahol Rí és R2 jelentése a fenti, X = halogénatom, R', R" és R'" pedig azonos vagy különböző rövidszénláncú alkilgyököket jelentenek. Az „A" reakcióvázlat egyes műveleteit részleteiben a következőképpen hajtjuk végre: Az (A) reakciót előnyösen megfelelő oldószerben (pl. metilalkohol, etilalkohol, kloroform, tetrahidrofurán, etilacetát) és alkálifémalkoholát (pl. nátrium-, kálium-, lítiummetilát vagy -etilát) mint kondenzálószer jelenlétében szobahőmérsékleten vagy hűtés közben végezzük. A (B) reakciót előnyösen megfelelő oldószerben (pl. metilalkohol, etilalkohol, tetrahidrofurán, dioxán) az alkalmazott oldószer forrási hőmérséklete körüli hőmérsékleten végezzük. A (B) reakcióban alkalmazott hidrazin mennyisége a (VI) képletű vegyület 1 móljára előnyösen kb. 2 mól vagy ennél több. A (C) reakciót általában úgy végezzük, hogy az (V) általános képletű vegyületet szobahőmérsékleten vagy hűtés közben savval kezeljük. A fenti művelethez bármely sav megfelel, amely alkalmas arra, hogy az (V) általános képletű hidrazinium-sót a megfelelő (IV) általános képletű hidroxi-származékká alakítsa. Ilyen savak például a sósav, kénsav és ecetsav. A (D) reakció során a (IV) általános képletű vegyületet halogénezzük megfelelő oldószerben (piridin, dimetilszulfoxid, N,N-dimetilformamid, benzol) oly módon, hogy a (IV) általános képletű vegyület és valamely halogénezőszer (pl. foszforoxiklorid, foszforpentaklorid, foszfortribromid, foszfortriklorid) keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Az (E) reakciót úgy végezzük, hogy a (III) általános képletű vegyületet a (II) általános képletű vegyület R2 szubsztituensének megfelelő aminnal reagáltatjuk. A reakciót előnyösen megfelelő oldószerben (pl. aceton, metilalkohol, etilalkohol, tetrahidrofurán, kloroform, etilacetát, benzol) vagy az alkalmazott amin nagy feleslegében, az oldószer vagy az amin forráspontja körüli hőmérsékleten végezzük. A találmány szerinti eljárást elvégezve az (I) általános képletű célvegyületek a szokásos módszerekkel izolálhatok és tisztíthatók, így a vegyületeket megfelelő oldószerrel extraháljuk, az oldószert elpárologtatjuk, a terméket kristályosítjuk vagy oszlopkromatografiának vetjük alá, stb. Ha a célterméket szabad bázis alakjában 5 kapjuk, úgy ez a megfelelő szerves savval (pl. oxálsav, almasav, maleinsav, borkősav, stb.) vagy szervetlen savval (pl. sósav, kénsav, salétromsav, foszforsav, stb.) sóvá alakítható. Az (I) általános képletű vegyületek erős diure-10 tikus hatással rendelkeznek. A vegyületeket közelebbről a következő tulajdonságok jellemzik: 1. erős és hatásos diuretikumok, 2. igen kis toxicitást mutatnak, IS 3. a vegyületek hatására nagymennyiségű nátriumion, de viszonylag csak kis mennyiségű káliumion válik ki a szerervezetből a vizelettel, mely utóbbi ion az emberi test esszenciális elemei közé tartozik. 2Q így a vizelettel kiválasztott Na*/K+

arány a találmány szerinti vegyületek alkalmazásánál viszonylag nagy, 4. a vegyületekkel jelentős pluszhatás érhető el állatoknál, amelyeknél az ismert diuretikumokkal 25 a maximális diurézist már elérték. Ez a tény azt mutatja, hogy a találmány szerinti vegyületek diuretikus hatásának mechanizmusa az ismert szerekétől különbözik. A találmány szerinti vegyületeket más ismert diuretikumokkal kombinálva a 30 diuretikus hatás nagymértékben növelhető. 5. a vegyületeket folyamatosan, hosszú időn át alkalmazva sem jelentkeznek mellékhatások (pl. a vér glükóz-szintjének és a vér húgysav-szintjének növekedése). 35 6. a vegyületek savakkal képezett sóinak vizes oldatai viszonylag hosszú ideig stabilak, ezért a vegyületek igen alkalmasak injekcióoldatok készítésére és ilyen alakban való felhasználásra. 40 A találmány szerinti vegyületeket mint diuretikus önmagukban, vagy a szokásos, megfelelő hordozó- vagy segédanyagokkal keverve gyógyszerkompozíciók alakjában alkalmazhatók. A gyógyszerek elkészíthetők tabletta, granulá-45 tum, por, kapszula, injekció stb. alakjában és orálisan vagy parenterálisan alkalmazhatók. A vegyületek szokásos napi dózisa felnőtt embernél kb. 10—200 mg orálisan, vagy kb. 1—20 mg injekció alakjában (pl. intravénásán) 50 beadva. A találmány szerinti eljárássá a 3,4-dihidroszármazékokat állítjuk elő, de előállíthatjuk az 1,4-dihidro-izoméreket is. Oldatban a 3,4-dihidro és 1,4-dihidro-származékok között egyensúly áll 55 be (lásd „B" ábra). Az egyensúly baka tolódik el ha a rendszer savas, jobbra ha lúgos. Az 1,4-dihidro-származékok izolálhatok, ha a vegyület vizes oldatát lúgosra állítjuk be. Ha azonban az oldat szerves oldószert 50 tartalmaz, akkor az 1,4-dihidro-származékok alig izolálhatok, ilyenkor a vegyületeket a 3,4-dihidroszármazékok alakjában kapjuk. Vagyis, ha a találmány szerinti eljárásban a redukálás után kapott reakciókeverékből a cél-65 vegyületet elkülönítjük, akkor a 3,4-dihidro-szár-3