164152. lajstromszámú szabadalom • Eljárás diacilapomorfin-vegyületek előállítására
5 164152 6 lepszia a rezerpinkezeléssel emberen kiváltott Parkinson-szindromával, valamint a parkinsonizmus más formáival közvetlenül összehasonlítható, mivel ez minden esetben az extrapiramidális centrumokban fellépő dopamin-hiány következménye. Az általunk választott kísérleti körülmények között csak az L—DOPA és az apomorfin hatásosak azok közül a vegyületek közül, amelyeknek az emberi parkinsonizmusnál biztos hatása van, a triciklusos vegyületek azonban nem. A vegyületeket a szokásos gyógyászati alakokban alkalmazhatjuk. Orális alkalmazásnál számításba jönnek elsősorban a tabletták, drazsék, kapszulák, pirulák, oldatok és szuszpenziók. A tabletták például 5—500 mg hatóanyagot és 50-1000 mg farmakológiailag közömbös segédanyagot tartalmaznak. A tablettákhoz használható segédanyagok például a tejcukor, szacharóz, szorbit, mannit, keményítőfélék, így burgonykeményítő, kukoricakeményítő vagy amilopektin, zselatin vagy polivinilpirrolidon, adott esetben síkosítóanyagok, így magnéziumsztearát vagy polietilénglikolok. A drazsémagokat például cukoroldatokkal vonjuk be, amelyek még gumiarábikumot, talkumot és/vagy titándioxidot is tartalmazhatnak. A találmány tárgyát képezik az általános képletnek megfelelő vegyületeket, valamint ezek sóit hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények is, ahol R1 és R 2 azonos, legfeljebb 17 szénatomos acilgyökök. Az alábbi példákkal a találmány szerinti eljárást közelebbről megvilágítjuk, anélkül, hogy a találmány tárgyát ezekre korlátoznánk. A példákban a hőmérsékleti adatok nem korrigált C°-értékek. 1. példa: Dipropionil-apomorfin 4,5 g (15 mmól) apomorfinhidrokloridot 10 45 ml káliurnhidroxidról desztillált piridinban szuszpendálunk és ehhez a szuszpenzióhoz keverés közben 4,63 g (50 mmól) propionsavanhidridet csepegtetünk. A reakciókeveréket nitrogénatmoszférában 100 C°-on 2,5 órán át keverjük. 50 A reakció befejeződése után a keveréket kb. 100 ml jeges vízre öntjük és a pH-értéket sósavval 3-4-re beállítjuk, majd kloroformmal 55 többször extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat telített nátriumhidrogénkarbonát- és telített nátriumklorid-oldattal mossuk, kalciumszulfát-on szárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A nyersterméket szilikagélen benzol-aceton- 60 elegyével kromatografáljuk. A hozam az elméletinek 96,69^a. Op. = 114-115 C°. [a]2 D 3 = -81,2° (c = 0,574, CHC13 ). 6S 2. példa: Di-(n-butiril)-apomorfin 5 6,08 g (20 mmól) apomorfinhidrokloridot 25 ml káliumhidroxidról desztillált piridinben szuszpendálunk és 6,2 ml (60 mmól) n-butirilkloridot keverés és jéghűtés mellett a szuszpenzióhoz csepegtetünk. Ezt követően a reakciókeveréket nit-10 rogénatmoszférában 1 órán át 100 C°-on melegítjük. A reakciókeveréket az 1. példa szerint feldolgozzuk. A hozam az elméletinek 96%-a. Op. = 100-102 C°. 15 [<*]" = -76 > 6 ° ( c = °> 630 > CHQ 3)-3. példa: 20 Di-izobutiril-apomorfin 6,08 g (20 mmól) apomorfinhidrokloridból és 6,3 ml (60 mmól) izo-butirilkloridból a 2. példa szerint állítjuk elő a fenti vegyületet. 25 A hozam az elméletinek 62,3%-a. Op. = 106-107 C°. [a]f,3 = -88,0° (c = 0,622, CHC13 ). 4. példa: Di-pivalil-apomorfin 3,04 g (10 mmól) apomorfinhidrokloridból és 3,96 ml (30 mmól) pivalilkloridból a 2. példa szerint állítjuk elő a fenti vegyületet. A hozam az elméletinek 51,6%-a.. [a]l5 =-84,6° (c = 0,646, CH3 C1 3 ). 5. példa: Di-valeril-apomorfin 6,08 g (20 mmól) apomorfinhidrokloridból és 8,8 ml (44 mmól) valériánsavanhidridből az 1. példa szerint állítjuk elő a fenti vegyületet. A hozam az elméletinek 71,29^a. [a]2 ) 3 = -59,2° (c = 0,656, CHC13 ). 6. példa: Di-(n-kapronil)-apomorfin 3,04 g (10 mmól) apomorfinhidrokloridból és 5,78 ml (25 mmól) n-kapronsavanhidridből az 1. példa szerint állítjuk elő a fenti vegyületet. A hozam az elméletinek 83,5%-a. [a ]23 s = _ 37)8 ° (c = 0,590, CHCI3). 3
