164152. lajstromszámú szabadalom • Eljárás diacilapomorfin-vegyületek előállítására

164152 sav, dialkilaminoecetsav, piperidin-ecetsav, borostyánkősav, benzoésav, 3,4-dimetoxibenzoésav, 3,4,5-trimetoxibenzoésav, 4-klórbenzoésav, piridin-3-karbonsav, piridin-4-karbonsav, tiofén-2-karbonsav, ciklobután-, ciklopentán- és ciklohexánkarbonsav, adamantán-karbonsav, alkoxiecetsav, dialkilaminobenzoésav stb. A sóképzéshez mint fiziológiásán elviselhető savak például a következők használhatók: sósav, kénsav, foszforsav, ecetsav, propionsav, tejsav, borostyánkősav, borkősav, citromsav, heptaglükonsav stb. Mint már említettük, az I. általános képletnek megfelelő vegyületek az apomorfin észterezésével és adott esetben az így kapott vegyületek savaddiciós sókká történő átalakításával állíthatók elő. Az apomorfin észterezését ismert módszerekkel végezhetjük. Speciálisan megemlítjük a savanhidridekkel bázis jelenlétében végzett észterezést, a Schotten—Baumann reakciót, vagy a szükséges savval trifiuorecetsavanhidrid jelenlétében végrehajtott reakciót. A ZNS-hatékonyságra vonatkozó farmakológiai vizsgálatot az Irwin által módosított teszt-programmal (Screening program) [Science 136, 123-128 (1962)] végezzük és egy módosított anti-rezerpin-tesztet is elvégzünk. A teszt-program keretében megállapítjuk a legkisebb dózisokat, amelyeknél bizonyos, az apomorfin-hidroklorid által is mutatott hatások fellépnek, valamint a .halálos dózist. Az anti-rezerpin-teszttel megállapítjuk azt a legkisebb dózist, amely a rezerpinkezeléssel előidézett katalepsziát [Zetler módszerével vizsgálva, Arch. exp. Path. u. Pharmakol, 232, 442-458 (1958)] megszünteti (lásd: táblázat). 5 Az anti-rezerpin-tesztet a következőképpen végezzük: Mindkét nembeli, 22-25 g súlyú egereket (NMRI-Mause) használunk. Az állatoknak 10 AltrominO-Riakeveréktakarmányt és vizet adunk tetszés szerint. A vizsgálandó anyagokat orális alkalmazás esetén a vizsgálat előtt 24 órával 20%-os nádcukorkoncentrációra állítjuk át. A vizsgálandó anyagokat fiziológiás konyhasó-15 oldatban oldjuk, illetve Myrj® oldatban (0,085%-os oldat fiziológiás konyhasóoldatban) szuszpendáljuk. A lipofil anyagokat szezámolajban oldjuk, vagy vákuumdesztillációval valamely szerves oldószerből szezámolajba szuszpendáljuk. 20 Az oldatokat és szuszpenziókat csökkenő hígítási sorban (1600, 800, 400 stb. mg/kg) adagoljuk az állatoknak i. p. vagy garatszondával p. o. Mindegyik adagolásból 3 állat egyenként 0,2 ml/20 g testsúly mennyiségben részesül. Hasonló 25 módon kapja a kontrollcsoport a megfelelő hordozóközeget. Az anti-rezerpin-teszthez az állatokat 24 órával a vizsgálandó anyagok beadása előtt 4 mg/kg rezerpinhidrokloriddal intravénásán előkezeljük 30 [rezerpinhidroklorid és Myrj® szuszpenziójával (0,085%-os szuszpenzió fiziológiás konyhasóoldatban), (0,2 ml/20 g testsúly)]. Táblázat Oldószer Hatás* : anti-rezerpin-teszt (katalepszia megszüntetése) Kimúlt Anyag neve Oldószer Adagolás módja: Mérés: i. p. 30' után p. o. 30' után p. o. 60' után i.p. 24 óráig Apomorfin-HCl Myrj 0,20 1,56 25 100 Diacetil-apomorfín-HCl Myrj 0,78 3,13 6,25 200 Di-izobutiril-apomorfin-HCl Myrj 0,20 6,25 6,25 >800 Apomorfin-HCl Szezámolaj 0,78 0,78 12,5 400 Dipropionil-apomorfin-HCl Szezámolaj 0,78 1,56 25 800 Diciklopropanoil-apomorfin-HC1 Szezámolaj 0,05 6,25 3,13 800 Dibutiril-apomorfin-HCl Szezámolaj 0,78 0,78 0,78 1600 +Mindenkor a legkisebb, teljes hatású dózis mg/kg-ban (az adagolás csökkenő hígítási sorban 6o történik: 1600, 800, 400, 200 stb.). A vizsgált apomorfinészterek bizonyos eltérésekkel az apomorfin hatását mutatják. Az új vegyületek hatástartama lényegesen hosszabb, s 65 hasonló hatékonyság mellett kevésbé toxikusak mint az apomorfin (Id. a táblázatot). Az új anyagok hatása az anti-rezerpin-tesztben érdekes és értékes Parkinson-kór elleni gyógyszerekké teszi őket. Hornykiewicz szerint [Pharmacological Reviews, 18, 925-964 (1966)] feltehető, hogy a rezerpin által az állatban kiváltott kata-2