164149. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pregnáno [16alfa 17-D]-1',3'-oxatiolánok előállítására
5 164149 6 Az eljárásnak megfelelően alkalmazott II. általános képletű 16/Müdroxi-17a-merkapto- kiindulási vegyületek az irodalomból szintén nem ismertek. Az előállítás ismert módszerekkel történik, amikoris a 17a-merkapto-csoport bevitele a 160,17-epoxi-szteroidba az A. ületbe B. pont szerint megadott eljárással analóg módon történik. A kettőskötés(ek) bevitele az 1- és/vagy 6-helyzetbe, valamint a metilénezés a szakmában jártas szakember számára ismert módszerekkel történik, például az előbbiekben megadott eljárások szerint, amikoris a kiindulási anyagként alkalmazott szteroidok a reagenssel szemben inert, más tetszőleges csoportokat is tartalmazhatnak. A vegyületek gyakran hab- vagy olajszerű formában keletkeznek és általában az I. általános képletű vegyületek előállításához nyers formában kerülnek felhasználásra. Példaként a 16/3-hidroxi-17a-merkapto-4-pregnén-3,20-dion (A) és a 6-klór-l 6/3-hidroxi-17a-merkapto-4,6-pregnadién-3,20-dion (B) előállítását ismertetjük. A. 100 ml jégecetben 2g 16|3,17-epoxi-17apregn-4-én-3,20-diont 1,2 g toluol-szulfonsawal elegyítünk és kénhidrogénnel telítünk. Az oldatot 17 óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd keverés közben jegesvízre öntjük. A csapadékot szűrjük, metilénkloridban felvesszük és szárítjuk. Szilikagélen 3—6% aceton-metilénklorideleggyel kromatografálva 500 mg 160-hidroxi-17amerkapto-4-pregnén-3,20-diont kapunk. Olvadáspont: 156/158-159 C° (aceton-hexán-elegy) Ultraibolya spektrum: e24 i =15500 (metanolban) B. 800 ml tercier-butanolban 50 g 17a-bróm-l 6/3-hidroxi-4-pregnén-3,20-diont 80 g klóranillal 100C° hőmérsékleten 20 óra hosszat nitrogénatmoszférában keverünk. A reakcióelegyből a nem oldódott anyagot szűréssel elkülönítjük, a kapott szűrletet betöményítjük és a nyers terméket szilikagélen 19-23% aceton-pentán-oldattal kromatografáljuk. Aceton-hexán-elegyből átkristályosítva 21,3 g 17a-bróm-16|3-hidroxi-4,6-pregnadién-3,20-diont kapunk. Olvadáspont: 141/142-144 C°. Ultraibolya spektrum: e2 s 3 = 25600 (metanolban) 150 ml etilénkloridban 16,1 g 17a-bróm-16|3-hidroxi-4,6-pregnadién-3,20-dionhoz 94 ml tercier butanolban oldott 18,4g m-klórbenzoepersav és 30 ml etilénklorid-oldatot adunk. Az így kapott oldatot három napig 40 C° hőmérsékleten állni hagyjuk, majd az oldatot betöményítjük, a maradékot metilénkloridban felvesszük és először nátriumtioszulfát-oldattal, majd vízzel mossuk. Szilikagélen 24-27%-os aceton-pentán-oldattal kromatografálunk, majd aceton-hexán elegyéből átkristályosítunk. Dymódon 4,5 g 17a-bróm-16|3-hidroxi-6a,7a-epoxi-4-pregnén-3,20-diont kapunk. Olvadáspont: 164-169 C°. Ultraibolya spektrum: e239 = 14000 (metanolból). 36 g 17a-brom-16ß-hidroxi-6a,7o-epoxi-4-pregnén-3,20-diont sósavgázzal telített jégecetben 3 napig állni hagyunk. A reakcióelegyet ezután jegesvízben kicsapjuk, a csapadékot szűrjük, metilénkloridban felvesszük és nátriumszulfáton szárítjuk. A kapott terméket szilikagélen 10-30%-os aceton-hexán-oldattal kromatografáljuk. Aceton-hexán elegyéből átkristályosítva 8,2 g 5 6-klór-17a-bróm-16|3-hidroxi-4,6-pregnadién-3,20-diont kapunk. Olvadáspont: 155/157 C° (bomlik). Ultraibolya spektrum: e285 =22000 (metanolban) 10 80 ml acetonban és 160 ml etanolban 8g 6-klór-l 7a-bróm-l 6/3-hidroxi-4,6-pregnadién-3,20-diont 8g káliumkarbonáttal szobahőmérsékleten keverünk. 12 órai állás után a reakcióterméket jegesvízben kicsapjuk. A csapadékot szűrjük, meti-15 lénkloridban felvesszük és nátriumszulfáton szárítjuk. Aceton-hexán elegyéből átkristályosítva 5,2 g 6-klór-16|3,17-epoxi-17a-pregna-4,6-dién-3,20-diont kapunk. Olvadáspont: 154-155 C°. Ultraibolya spektrum: e2 8 5 = 20900 (metanol-20 ban). 6,2 g 6-klór-160,17-epoxi-17a-pregn-4,6-dién-3,20-diont 300 ml jégecetben 2g p-toluolszulfonsawal elegyítünk. Az oldatot ezután kénhidrogénnel telítjük és 12 óra hosszat szobahőmérsékleten 25 állni hagyjuk. A reakcióelegyet ezután keverés közben jegesvízre öntjük, a csapadékot szűrjük, éterben felvesszük és nátriumszulfáton szárítjuk. Szilikagélen 14—15%-os aceton-pentán elegyével kromatografálva, hab formájában, 1,8 g 30 6-klór-l 6/3-hidroxi-17a-merkapto-4,6-pregnadién-3,20-diont kapunk. Ultraibolya spektrum: e28 4 =20800 (metanolban). A találmány tárgyát képező eljárást a követ-35 kező példák szemléltetik: 1. példa: 40 50 ml acetonban 1,6 g 160-hidroxi-17a-merkapto-4-pregnén-3,20-diont 1 ml 70%-os perklórsavval elegyítünk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 óra hosszat keverjük. Ezután az oldatot jegesvízbe öntjük és a csapadékot szűrjük, majd 45 vízzel mossuk. A reakcóterméket ezután metilénkloridban felvesszük és szárítjuk. Szilikagélen 10-17%-os aceton-pentán elegyével kromatografálunk és aceton-hexán-elegyből átkristályosítunk. 330 mg 2',2'-dimetil-4-pregnéno[16a,17-d]- l',3'-50 oxatiolán-3,20-diont kapunk. Olvadáspont: 194-195 C°. Ultraibolya spektrum: e240 = 16800 (metanolban). 2. példa: 100 ml acetofenonban 10 g 16|3-hidroxi-17amerkapto-4-pregnén-3,20-diont 2 ml 70%-os per-60 klórsawal szobahőmérsékleten nitrogéngáz-atmoszférában keverünk. A reakció befejeztével az oldatot 3 ml piridinnel elegyítjük, éterrel hígítjuk és vízzel semlegesre mossuk. Vízgőzdesztillálás után a reakcióterméket metilénkloridban felvesszük és 65 nátriumszulfáton szárítjuk. Szilikagélen etilacetát-3
