164149. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pregnáno [16alfa 17-D]-1',3'-oxatiolánok előállítására
3 164149 4 premenstruális rendellenességek, menstruáció elmaradása, endometriosis, rendellenes vérzések stb. kezelésére. Az új vegyületek hasonlóképpen számításba jöhetnek ott, ahol a fogamzás elkerülése a cél, adott esetben ösztrogén hormonokkal kombinálva. Az adagolást a betegség súlyossága vagy a kezelési eset szabja meg. Az alkalmazott dózis általában napi 5-100 mg hatóanyag. Erős menstruációs ingadozások például a ciklus alatt 10 mg napi dózissal szabályozhatók. Ha a találmány tárgyát képező vegyületet fogamzásgátló-szerként, adott esetben megfelelő ösztrogénnel együtt adagoljuk, akkor a napi adag 0,1-5 mg közötti mennyiség. A gyógyszerkészítmények előállítása szokásos módon történik, melynek során a hatóanyagot a galenuszi gyógyszerészetben szokásos hordozó-, hígító-, ízjavító-anyagokkal együtt a kívánt alkalmazási formává - tabletták, drazsék, kapszulák, oldatok, implantációs pirulák alakjában - dolgozzuk fel. Az ilyen gyógyszerkészítményekben a hatóanyagkoncentráció az alkalmazási formától függ. Egy tabletta célszerűen 0,1-10 mg hatóanyagot, a parenterálisan alkalmazott oldatok 1 -20 mg hatóanyagot tartalmaznak 1 ml oldatban. Az I. általános képletű pregnáno[16a,17-d]-l', -3'oxatiólán-vegyületeket olymódon állítjuk elő, hogy a 160-hidroxi-17a-merkapto-pregnán-vegyületeket karbonilvegyületekkel kondenzáljuk, a 16-os szénatomon levő helyettesítő epimerizálásával. E reakciólépés a szakember számára nem volt előrelátható, s ezért váratlannak tekinthető. Az eljárásnak e találmányt jelentő lépését emellett nem befolyásolja, hogy mi az R3, R, és C 6 .. .C 7 jelentése. Az R3 és R 4 metilénhidat és/vagy C6 .. X 7 kettőskötést utólagosan is be lehet a szteroid-vázba vinni. A találmány tárgya eljárás az I. általános képletű pregnáno[16a,17-d]- r,3'-oxatiolán-vegyületek előállítására, mely eljárást az jellemzi, hogy a II. általános képletű 16|3-hidroxi-17a-merkapto-pregnán-vegyületeket, III. általános képletű karbonilvegyületekkel — mely képletekben Rí, R2 , R3, R4, X és C6 .. .C 7 jelentése a fent megadott savkatalizátor jelenlétében kondenzáljuk, és R3 , R4, valamint C 6 .. .C 7 utóbb értelmezett egyik jelentése szerint kívánt esetben az 1-és/vagy 6-helyzetben kettőskötést alakítunk ki és/vagy az la,2a-helyzetben metilénezünk. A kondenzációhoz katalizátorként használhatunk erős savakat, főleg Lewis-savakat. Használhatunk például koncentrált sósavat, kénsavat, p-toluolszulfonsavat, perklórsavat, bortrifluorid-éterátot, bortrikloridot és hasonlókat. A katalitikus hatású savaknak általában már kis mennyisége is elegendő ahhoz, hogy az átalakulás a megkívánt módon végbemenjen. Nagyobb katalizátormennyiség sem zavarja a reakciót. A II. általános képletű 16,17-merkaptohidrin és az eljárásnak megfelelően alkalmazott karbonil-vegyület kondenzációja során a karbonil-vegyület általában reaktánsként, valamint oldószerként szolgál, ami azonban nem zárhatja ki, hogy a reakciót további inert oldószer, hígítószer, illetve oldást közvetítő anyag, például dioxán, tetrahidrofurán, „glime" vagy „diglime" vagy klórozott 5 szénhidrogén jelenlétében — akár azok szuszpenziója alakjában - lefolytathassuk. Az eljárásnak megfelelően alkalmazható karbonil-vegyületek főképpen a formaldehid, acetaldehid, aceton, metiletilketon, metil-butilketon, etil-butilketon, metil-10 benzilketon, ciklopropanon, ciklobutanon, ciklopentanon, ciklohexanon, cikloheptanon, benzaldehid, halogén-benzaldehid, például p-klórbenzaldehid, alkoxi-benzaldehid, például o-anizaldehid, hidroxibenzaldehid, például szalicil-aldehid, kis szén-15 atomszámú alkil-benzaldehidek, például m-tolualdehid, és p-etil-benzaldehid, nitrobenzaldehid és aminobenzaldehid, fenilacetaldehid, a-fenilpropionaldehid, 0-fenil-propionaldehid, 7-fenil-butiraldehid, pikolinaldehid, furfurol, tiofénaldehid, propio-20 fenon, butirofenon, valerofenon, acetofenon, p-fluoracetofenon, p-klóracetofenon, p-hidroxiacetofenon, alkoxifenil-alkil-keton kis szénatomszámú alkoxi- és alku-csoportokkal, például p-anizilmetil-keton, l-fenil-3-butanon, l-fenil-4-pen-25 tanon, 2-benzoilfurán, 2-acetiltiofén és piridinaldehid. A kondenzáció általában már igen enyhe reakciókörülmények között végbemegy, például 10-35 C° hőmérsékleten. Szabály szerint a reak-30 ció lefutásához elegendő a szobahőmérséklet vagy valamivel magasabb hőmérséklet, és 1—8 órás reakcióidő. Ez azonban nem zárja ki, hogy ne alkalmazzunk magasabb reakcióhőmérsékletet és/vagy hosszabb reakcióidőt. 35 Amennyiben a kondenzációhoz alkalmazott karbonilvegyületekben az Ra és R 2 helyettesítők nem azonosak, úgy ez esetben epimer-keverékek keletkeznek, melyek fő komponenseit kromatog-40 rafálással és/vagy átkristályosítással különítjük el. A kettőskötés(ek) bevitelét az 1- és/vagy 6-helyzetbe, valamint a metilénezést az e területen jártas szakember számára ismert módszerekkel 45 végezzük. Példaként említjük meg az alábbiakat: a A1 -kettőskötés bevitelének módszerei: átalakítás klóranillal vagy 2,3-diklór-5,6-dicián-l,4-benzokinonnal, vagy dehidrálás szelénvegyületekkel, 50 például szeléndioxiddal vagy szelénessawal, vagy A1 bevitele mikrobiológiai úton, a A6 -kettőskötés bevitelének módszerei: átalakítás klóranillal vagy 2,3-diklór-5,6-dicián-l,4-benzokinonnal, brómozás N-brómszukcinimiddel, melyet 55 lítiumhalogeniddel és alkálifém-karbonáttal végzett brómhidrogén-lehasítás követ; a A1 és A 6 -kettőskötés egyidejű bevitelének módszerei: átalakítás klóranillal vagy brómozás brómmal a 2,6-dibrómszármazék előállítására, 60 melyet a lítiumhalogeniddel és az alkálifém-karbonáttal végrehajtott brómlehasítás követ; metilénezés: átalakítás dimetil-szulfoxónium-metiliddel vagy reakció diazometánnal, melyet a képződött r,2'-pirazolino-szteroid termikus vagy 65 katalitikus lehasítása követ. 2
